乳腺癌靶向藥干貨全在這了！

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作者：小泥沙來源：CPhI制藥在線

2018-10-04

伴隨藥理學和分子生物學研究的深入，靶向藥物的研究和應用取得了突破性進展，乳腺癌新治療靶點藥物的研發(fā)已成為人們關注的熱點。

乳腺癌靶向藥干貨全在這了

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率逐年上升，且具有年輕化的趨勢。乳腺癌靶向治療是一種有效的治療方案，其特異性強，毒副作用小，基本上不損傷正常組織。伴隨藥理學和分子生物學研究的深入，靶向藥物的研究和應用取得了突破性進展，新治療靶點藥物的研發(fā)已成為人們關注的熱點。

靶向治療在細胞分子水平上，針對已經明確的致癌位點來設計相應的治療藥物，藥物進入人體后，將精確地與致癌位點結合并發(fā)生作用。所以使用靶向藥物進行治療，最為關鍵的就是選擇合適的靶點。目前已經探明的乳腺癌靶點主要有人類表皮生長因子受體2 ( HER-2)、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白( mTOR)信號通路、血管內皮生長因子( VEGF)、上皮生長因子受體( EGFR)、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶( PARP)和周期蛋白依賴性激酶4 /6( CDK4/6)。

曲妥珠單抗( trastuzumab，商品名：赫賽汀)是全球首個針對HER-2人源化單克隆抗體，目前已經在國內上市多年，并且進入中國醫(yī)保范圍。數(shù)據(jù)表明，應用赫賽汀輔助治療一年，能夠有效降低復發(fā)風險，是HER-2過渡表達的轉移性乳腺癌患者的"救命藥"。另一個針對HER-2靶標的重組人源化單克隆抗體是帕妥珠單抗( pertuzumab，商品名：perjeta)。帕妥珠單抗主要與HER-2受體胞外結構域Ⅱ區(qū)結合，對HER-2高（低）表達乳腺癌均有效，也可實現(xiàn)對不同靶點的雙重阻斷，從而達到更好的治療效果。帕妥珠單抗于2012年6月在美國上市，目前已經成為HER-2陽性的乳腺癌患者全療程的用藥選擇。近期，第21屆CSCO年會上傳出最新消息，羅氏制藥8月已向食藥監(jiān)總局藥審中心遞交了相關申請，帕妥珠單抗有望在近期上市。拉帕替尼( lapatinib) 是喹唑啉衍生物，一種口服新型小分子酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR和HER-2兩個靶點。用于聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2（即HER-2基因）過度表達，既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗治療的晚期或轉移性乳腺癌。另外作用于HER-2靶點的藥物還有T-DM1和來那替尼( neratinib) ，其中T-DM1是曲妥珠單抗與微管抑制劑美坦辛 DM1偶連在一起的一種新型HER-2靶向治療藥物。來那替尼是針對HER-2和HER-1多靶點的不可逆性的泛ErbB-2受體酪氨酸激酶抑制劑。

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B /哺乳類動物雷帕霉素靶蛋白( PI3K / Akt / mTOR)是細胞內存在的一個重要的信號通路，在腫瘤細胞增殖、血管新生和轉移以及對放化療的拮抗中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K / Akt / mTOR信號通路在乳腺癌的發(fā)生和發(fā)展過程中擔任重要角色。目前，以PI3K / Akt / mTOR信號通路為靶點的抗乳腺癌藥物包括GDC-0941、BEZ235、Buparlisib、Alpelisib、temsirolimus、MLN0128 等。

血管內皮生長因子（VEGF）是血管生成的關鍵因素，而腫瘤新生血管的形成是導致腫瘤生長、轉移、浸潤的一個重要因素，因此針對VEGF的治療成為腫瘤抗血管生成治療的關鍵，靶向血管的治療也成為乳腺癌的治療策略之一。貝伐單抗( bevacizumab， avastin) 是全球首個針對血管內皮生長因子A( VEGF-A) 亞型的重組DNA人源化單克隆抗體，可選擇性與VEGF結合并阻斷其生物學活性，影響新生血管的形成，從而抑制腫瘤的生長。索拉菲尼( sorafenib) 是一種針對多靶點的抗血管生成的口服藥物，其可以抑制包括VEGFR在內的多個酪氨酸激酶受體，從而抑制血管新生和腫瘤生長。另外還有針對VEGF2 完全人源化的單克隆抗體雷莫盧單抗( ramucirumab)和多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼( sunitinib)。

表皮生長因子受體(EGFR)是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜受體。EGFR既在正常乳腺的發(fā)育、成熟、退化過程中擔任重要角色，也與腫瘤細胞的增殖、轉移、侵襲、血管生成及細胞凋亡的抑制有關。針對EGFR的靶向藥物有吉非替尼、西妥昔單抗和厄洛替尼。

周期蛋白依賴性激酶4 /6 ( cyclin-dependent kinase4 /6，CDK4 /6) 是一類絲氨酸 /蘇氨酸激酶，通過與細胞周期D( cyclin D) 結合，從而調節(jié)細胞由G1期向S期轉換。細胞周期失控是癌癥發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素，CDK4 /6是細胞周期失控的關鍵因素。2015年02月03日，美國FDA批準輝瑞公司的帕博西尼膠囊上市，與來曲唑聯(lián)合用于雌激素受體陽性（ER+）、人表皮生長因子受體2陰性（HER2-）的婦女晚期乳腺癌，是首個獲批的CDK4/6抑制劑。2017年03月13日由諾華（Novartis）研發(fā)的口服靶向抗癌藥瑞博西尼（前稱LEE011）獲FDA批準，瑞博西尼與芳香酶抑制劑聯(lián)用可作為一線用藥治療HR陽性/HER2陰性絕經后婦女晚期轉移乳腺癌。如此瑞博西尼成為全球第二個上市的CDK4/6抑制劑。

目前，乳腺癌獲批了16種靶向藥，但是對于這些藥物的使用是有一定條件限制的，只有通過基因檢測明確基因的突變點，靶向藥物才能真正實現(xiàn)對乳腺癌的"精準靶向治療"。

參考來源：

[1] 關于乳腺癌靶向藥，你想知道的都在這里?。ń刂?018年9月）

https://mp.weixin.qq.com/s/_iFBFT7hKLi1W8kHij5zQg

[2] 仲維蘭, 魯美鈺, 司春楓,等. 乳腺癌靶向治療研究進展[J]. 現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學, 2018(4):622-626.

作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學食品科學與工程學院，食品科學碩士，現(xiàn)就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。