隨著人們生活水平不斷提高，飲食質(zhì)量大幅度的改善，以高蛋白、高嘌呤、高熱量為特點(diǎn)的食物大受歡迎，這種飲食結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)期持續(xù)，導(dǎo)致尿酸的生成與排泄平衡被打破，機(jī)體內(nèi)血尿酸水平逐漸升高，臨床上痛風(fēng)的發(fā)生率也隨之逐漸增高。尿酸是嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，空腹血尿酸升高，男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L，稱為高尿酸血癥。隨著尿酸水平的升高，過(guò)飽和的尿酸鈉微小結(jié)晶析出，可沉積于關(guān)節(jié)、腎等部位，嚴(yán)重者會(huì)造成關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損。
血尿酸水平，是診斷痛風(fēng)的重要指標(biāo)。痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)分為三個(gè)階段，無(wú)癥狀期、急性期和慢性期，其中痛風(fēng)慢性期的治療以降低血漿尿酸水平為關(guān)鍵目標(biāo)。目前，用于抗高尿酸血癥的藥物主要有 3 大類(lèi)：黃嘌呤氧化酶抑制劑、尿酸鹽/陰離子交換子( urate-anion exchanger，URAT1) 抑制劑和尿酸氧化酶。
1、 黃嘌呤氧化酶抑制劑-抑制尿酸生成
黃嘌呤氧化酶抑制劑是以黃嘌呤氧化酶作為靶點(diǎn)，通過(guò)抑制其作用減少尿酸生成，從而有效降低血尿酸水平。該類(lèi)別藥物主要包括別嘌醇（Allopurinol)）、非布司他（Febuxostat）和托匹司他（Topiroxostat）。
別嘌醇是一種嘌呤類(lèi)似物，能抑制黃嘌呤氧化酶作用，減少尿酸產(chǎn)生。別嘌醇是體內(nèi)天然次黃嘌呤的異構(gòu)體，可被黃嘌呤氧化醇催化而轉(zhuǎn)變?yōu)閯e黃嘌呤。正常生理狀態(tài)下，黃嘌呤氧化酶的主要功能是將次黃嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸。但是別嘌醇及其生成的別黃嘌呤都能夠抑制黃嘌呤氧化酶，使次黃嘌呤及黃嘌呤不能轉(zhuǎn)化為尿酸。從而使體內(nèi)合成尿酸減少，進(jìn)而導(dǎo)致血中尿酸濃度降低。另外，通過(guò)對(duì)次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核酸轉(zhuǎn)換酶的作用，別嘌醇還可抑制體內(nèi)新的嘌呤合成。
非布司他是一種非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化還原酶（XOR酶）選擇性抑制劑，對(duì)XOR酶的抑制作用不受酶的氧化還原狀態(tài)影響，且對(duì)XOR酶具有高度選擇性。高濃度非布司他也不影響體內(nèi)與嘌呤和吡啶代謝相關(guān)的其他酶，包括鳥(niǎo)嘌呤脫氫酶、次黃嘌呤-鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、嘌呤核苷磷酸化酶、芳香磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、乳清酸核苷酸脫羧酶等等。
托匹司他，是一種新型非嘌呤類(lèi)黃嘌呤氧化酶抑制劑，對(duì)黃嘌呤脫氫酶和黃嘌呤氧化酶均有抑制作用，降低尿酸的作用要強(qiáng)于別嘌醇，還可顯著降低慢性腎病Ⅲ期患者高尿酸水平，且對(duì)心血管系統(tǒng)沒(méi)有什么影響，安全性較好。托匹司他于2013 年6 月在日本上市，用于痛風(fēng)或非痛風(fēng)患者的高尿酸血癥治療。
2、 尿酸鹽/陰離子交換子抑制劑-促進(jìn)尿酸排泄
促進(jìn)尿酸排泄的藥物主要通過(guò)抑制近曲小管對(duì)尿酸的主動(dòng)吸收而促進(jìn)尿酸排泄。典型的促尿酸排泄藥物有苯溴馬隆（Benzbromarone）和丙磺舒（Probenecid）。
苯溴馬隆屬于苯駢呋喃衍生物，為排尿酸藥，具有較強(qiáng)的降血尿酸作用，不僅能緩解疼痛，減輕紅腫，而且能使痛風(fēng)結(jié)節(jié)消散。其作用機(jī)制與丙磺舒相似，即通過(guò)抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，降低血尿酸的濃度和組織中尿酸結(jié)晶的沉著，也可促進(jìn)尿酸結(jié)晶的重新溶解。由于苯溴馬隆有潛在的肝**-有引發(fā)肝炎的風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)已從歐洲市場(chǎng)撤市，美國(guó)則未批準(zhǔn)上市，但在我國(guó)依然可以應(yīng)用于臨床。
丙磺舒是腎小管弱酸載體的抑制劑，能夠抑制原尿中弱酸的重吸收，所以可抑制近端小管對(duì)尿酸的重吸收，同時(shí)也可促進(jìn)已形成的尿酸鹽溶解，從而增加尿酸排泄使血尿酸濃度降低，進(jìn)而減少尿酸沉積，用于防治痛風(fēng)。
3、 尿酸氧化酶-促進(jìn)尿酸分解
尿酸氧化酶（簡(jiǎn)稱尿酸酶）是一種可以直接將尿酸氧化并分解為可溶性的尿囊素的氧化酶，存在于多數(shù)哺乳動(dòng)物體內(nèi)，但不存在人類(lèi)體內(nèi)。尿酸酶主要包括拉布立酶（Rasburicase、SR-29142）和培戈洛酶（Pegloticase、PEG-puricase、普瑞凱希）。
拉布立酶是一種在酵母菌培養(yǎng)物中提取的重組黃曲霉菌尿酸氧化酶，為重組尿酸氧化酶，可催化尿酸氧化形成尿囊素。主要用于治療和預(yù)防血液惡性腫瘤患者的急性高尿酸血癥，尤適用于化療所致高尿酸血癥。
培戈洛酶是一種重組的聚乙二醇化尿酸氧化酶，是聚乙烯（乙二醇）和重組豬尿酸酶（recombinant porcine uricase）的結(jié)合物，用于治療嚴(yán)重的難治性痛風(fēng)，其作用機(jī)制與拉布立酶相同，主要是重組尿酸酶催化尿酸氧化為尿囊素，因此降低血清尿酸達(dá)到治療作用。
控制尿酸水平是痛風(fēng)治療的關(guān)鍵，對(duì)預(yù)防痛風(fēng)、痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作和疾病惡化具有重要意義。隨著藥物科技的發(fā)展，新型的低副作用的降尿酸藥物正逐步進(jìn)入臨床試驗(yàn)，隨著痛風(fēng)患病率的不斷上升，抗高尿酸血癥藥物的需求不斷增加，未來(lái)將會(huì)涌現(xiàn)出更多的抗高尿酸血癥藥物。
參考文獻(xiàn)：
[1] 《2016年版中國(guó)痛風(fēng)診療指南》
[2] 楊莉萍. 降低血尿酸水平的藥物薈萃[J]. 中國(guó)心血管雜志, 2016, 21(2):100-103.
作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事?tīng)I(yíng)養(yǎng)食品的開(kāi)發(fā)與研究。
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