世界衛(wèi)生組織(WHO)于2006年出版了《非無(wú)菌藥物劑型HVAC系統(tǒng)GMP規(guī)范補(bǔ)充指南》第一版。世衛(wèi)組織藥物制劑標(biāo)準(zhǔn)專家委員會(huì)經(jīng)過(guò)幾年多的公眾協(xié)商，審議了各種意見(jiàn)和建議，在2017年10月舉行的第五十一次會(huì)議上商定了《非無(wú)菌藥物劑型HVAC系統(tǒng)GMP規(guī)范補(bǔ)充指南》修訂版收錄于第1部分。

       雙方一致認(rèn)為，第1部分包含了關(guān)于非無(wú)菌產(chǎn)品HVAC系統(tǒng)GMP規(guī)范的建議，并進(jìn)一步同意為了便于制藥行業(yè)準(zhǔn)確理解第1部分要求，編寫技術(shù)說(shuō)明文件作為支持文件來(lái)支持第一部分。本文件是第2部分，經(jīng)協(xié)商后將被考慮采用。本文件全稱是《Interpretation of Guidelines on heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical products Background》。

       這份文件包括13部分內(nèi)容，還有最后的參考文獻(xiàn)。主要內(nèi)容分別是：1.簡(jiǎn)介和范圍、2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和設(shè)計(jì)、3.術(shù)語(yǔ)、4.廠房、5. HVAC系統(tǒng)及組件的設(shè)計(jì)、6.全新風(fēng)系統(tǒng)和再循環(huán)系統(tǒng)、7.空氣過(guò)濾、氣流方向和壓差、8.溫度和相對(duì)濕度、9.塵粒，蒸汽和煙霧控制、10.環(huán)境保護(hù)、11.試車、12.確認(rèn)、13.維護(hù)和參考文獻(xiàn)部分。

       下面，筆者通過(guò)編譯整理為大家介紹這份指南的主體內(nèi)容。（為了便于閱讀，文中序號(hào)和圖表編號(hào)采用和原文一致。）

       1.簡(jiǎn)介和范圍

       本文件是《非無(wú)菌藥物劑型HAVC系統(tǒng)GMP規(guī)范指南》的第二部分，它包含非約束性的示例，圖紙，技術(shù)說(shuō)明和解釋，作為1部分的HVAC系統(tǒng)指南的支持。

       本指南旨在為制藥企業(yè)生產(chǎn)和GMP檢查人員提供一個(gè)基本的和解釋性的指南。并非是為了在規(guī)定要求和設(shè)計(jì)參數(shù)方面進(jìn)行規(guī)范，但它想促進(jìn)對(duì)非無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)商和監(jiān)管方對(duì)HVAC系統(tǒng)期望的共同認(rèn)知。

       第1部分和第2部分重點(diǎn)介紹非無(wú)菌產(chǎn)品HVAC系統(tǒng)的GMP規(guī)范。在適用的情況下，其他劑型在HVAC的設(shè)計(jì)和方法，可以考慮使用所提到的一些原則。然而，這兩份文件并不作為如原料藥或無(wú)菌產(chǎn)品設(shè)計(jì)或?qū)彶镠VAC系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)。

       在使用第1部分和第2部分時(shí)，應(yīng)考慮適用的其他有關(guān)國(guó)家和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。這些標(biāo)準(zhǔn)包括但不限于當(dāng)前已發(fā)布的如ISO 14644和美國(guó)采暖和空調(diào)工程師協(xié)會(huì)(ASHRAE)標(biāo)準(zhǔn)。

       一般來(lái)說(shuō)，HVAC系統(tǒng)在促進(jìn)生產(chǎn)出高質(zhì)量的藥品提供合適的環(huán)境方面發(fā)揮重要作用。

       因此，HVAC系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)慎重考慮。在設(shè)計(jì)HVAC系統(tǒng)時(shí)，還應(yīng)仔細(xì)考慮建筑設(shè)計(jì)和區(qū)域布局，因?yàn)檫@些可能影響與空氣處理機(jī)組（AHU）數(shù)量、AHU中的部件、室內(nèi)壓力、壓差、壓力級(jí)聯(lián)、過(guò)濾等級(jí)、加濕、除濕以及空氣的加熱和冷卻相關(guān)的決策和設(shè)計(jì)。反過(guò)來(lái)，這些可能會(huì)對(duì)物料和產(chǎn)品的質(zhì)量以及設(shè)備和儀器的功能產(chǎn)生影響。

       應(yīng)確定適用于設(shè)備、儀器、材料和產(chǎn)品的儲(chǔ)存、制造和使用（視情況而定）的區(qū)域環(huán)境。它應(yīng)進(jìn)一步確保為操作人員保持舒適的環(huán)境。

       2.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和設(shè)計(jì)

       2.1風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

       按照目前的GMP方法，對(duì)HVAC等公用工程進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別。應(yīng)采用基于科學(xué)的全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定與HVAC系統(tǒng)和空氣處理機(jī)組（包括其組件和子組件）可能故障相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)。

       應(yīng)選擇適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具，如故障模式和影響分析或故障樹(shù)分析。應(yīng)確定控制措施，以消除風(fēng)險(xiǎn)，或?qū)L(fēng)險(xiǎn)降至可接受的水平。例如，應(yīng)評(píng)估HVAC系統(tǒng)中一個(gè)或多個(gè)空氣處理機(jī)組故障、除塵系統(tǒng)故障或過(guò)濾器、加熱線圈、冷卻線圈和風(fēng)扇等空氣處理機(jī)組部件故障的影響，并確定和實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧?/p>

       有關(guān)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的更多信息，請(qǐng)參考世衛(wèi)組織現(xiàn)行的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南。

       2.2 設(shè)計(jì)參數(shù)

       制造商應(yīng)確定HVAC系統(tǒng)的設(shè)計(jì)參數(shù)，以確保該系統(tǒng)在所有區(qū)域都可運(yùn)行并發(fā)揮作用。應(yīng)特別考慮物料和產(chǎn)品的儲(chǔ)存、制造和搬運(yùn)、設(shè)備和儀器功能、人員（操作人員）要求和污染控制所需的條件。

       3.術(shù)語(yǔ)

       定義和縮寫見(jiàn)第1部分。

       4.廠房

       4.1廠房設(shè)計(jì)

       為實(shí)現(xiàn)防止污染和交叉污染的總體目標(biāo)，并確保藥品的生產(chǎn)和控制有一合適的環(huán)境，應(yīng)該仔細(xì)考慮廠房的建筑設(shè)計(jì)和HVAC系統(tǒng)的設(shè)計(jì)。重要的是確保達(dá)到和保持所需的環(huán)境條件、清潔和密封性。

       應(yīng)采用適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾、室內(nèi)壓差和氣閘，盡量減少外界空氣對(duì)污染物的滲透。

       生產(chǎn)設(shè)備通常應(yīng)保持相對(duì)于外部的正壓，以防止污染物的進(jìn)入。當(dāng)設(shè)備保持在相對(duì)于環(huán)境壓力的負(fù)壓狀態(tài)時(shí)，應(yīng)采取特殊的預(yù)防措施，以避免污染物的進(jìn)入和排出。

       應(yīng)控制污染的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在強(qiáng)污染的情況下，以確保物料、產(chǎn)品、操作人員和環(huán)境得到保護(hù)。

       在潔凈區(qū)，應(yīng)該考慮并提供有效通風(fēng)和過(guò)濾的潔凈空氣。應(yīng)特別注意門的設(shè)計(jì)，因?yàn)殚T和地板之間的間隙、門朝低壓區(qū)打開(kāi)以及移門可能導(dǎo)致區(qū)域之間的壓差變化。必要時(shí)，可使用互鎖系統(tǒng)和可視和/或聲音警報(bào)系統(tǒng)，以防止同時(shí)打開(kāi)多個(gè)門。

       除廠房設(shè)計(jì)外，還應(yīng)制定一般控制措施，以確保對(duì)物料、產(chǎn)品和人員的保護(hù)。HVAC系統(tǒng)在實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)中發(fā)揮著重要作用。如果確定，區(qū)域應(yīng)保持在規(guī)定的溫度、相對(duì)濕度和活性粒子以及空氣懸浮粒子范圍內(nèi)。為確保潔凈區(qū)保持在規(guī)定的范圍內(nèi)，通常對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行分類。在對(duì)區(qū)域進(jìn)行分類時(shí)，制造商應(yīng)說(shuō)明分類是針對(duì)"空態(tài)"、"靜態(tài)"還是"動(dòng)態(tài)"。有關(guān)詳細(xì)信息，包括定義，請(qǐng)參見(jiàn)ISO 14644。

       制造商在對(duì)區(qū)域進(jìn)行分類時(shí)可以使用不同的術(shù)語(yǔ)，包括A級(jí)、B級(jí)、C級(jí)、D級(jí)或ISO 7、ISO 8或1級(jí)、2級(jí)或其他（見(jiàn)表A2.1）。

       對(duì)區(qū)域進(jìn)行分類時(shí)，應(yīng)定義和描述所選的類別。

       表A2.1 區(qū)域分類的示例

       以下描述了不同房間布局和房間壓力的方法(通過(guò)圖表進(jìn)行說(shuō)明)。

       4.2稱量/分配和取樣區(qū)域

       稱量室（如物料分配）應(yīng)具有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)（例如，見(jiàn)圖A2.1和A2.2）。有幾個(gè)與稱量活動(dòng)相關(guān)的房間通常是有利的。這些區(qū)域可能包括稱量前的暫存區(qū)、人員氣閘、物料氣閘、帶捕塵設(shè)施的稱量區(qū)、稱量后暫存區(qū)、清洗區(qū)和廢物清除設(shè)施。這些區(qū)域的HVAC系統(tǒng)應(yīng)確保這些區(qū)域至少與物料和產(chǎn)品暴露在環(huán)境中的其他生產(chǎn)區(qū)域具有相同的潔凈級(jí)別、合理的物流和人流、適當(dāng)數(shù)量的空氣處理單元以及適當(dāng)?shù)膲翰?、密封性、塵?？刂坪涂諝饨粨Q率。

       在稱量室設(shè)置一個(gè)稱量單元的目的是提供防塵和操作人員保護(hù)。例如，在稱量位置產(chǎn)生的粉塵應(yīng)通過(guò)有孔的工作臺(tái)排出，從而保護(hù)操作人員免受粉塵吸入，同時(shí)通過(guò)垂直氣流保護(hù)物料和產(chǎn)品免受操作人員污染。氣流速度應(yīng)確保不會(huì)破壞天平的靈敏度。

       圖A2.1稱量區(qū)域示例圖

       圖A2.2稱量區(qū)域示例圖

圖A2.2稱量區(qū)域示例圖

       注意，相鄰的房間壓力對(duì)確定配料室壓力有影響。

       COB：更鞋凳；MAL：物料氣閘；W/H：倉(cāng)庫(kù)。

       在設(shè)計(jì)取樣區(qū)域時(shí)，可以考慮類似的因素，因?yàn)樵谌舆^(guò)程中，物料和主要部件可能暴露在環(huán)境中（例如，見(jiàn)圖A2.3和A2.4）。

       起始物料、初級(jí)包裝材料和產(chǎn)品等物料的取樣應(yīng)在產(chǎn)品進(jìn)一步加工所需的相同環(huán)境條件下進(jìn)行。

       圖A2.3取樣區(qū)域示例圖

       PTH: 傳遞窗/傳遞通道

       圖A2.4 取樣區(qū)域示例圖

       MAL：物料氣閘

       清潔走廊的概念通常建議用于非無(wú)菌口服固體制劑生產(chǎn)區(qū)，與氣閘室或生產(chǎn)室相比，走廊內(nèi)的壓力更高。這有助于控制生產(chǎn)室中可能產(chǎn)生的灰塵和污染物（另見(jiàn)稱量/分配和取樣區(qū)域文本中提到的原則）（例如，見(jiàn)圖A2.5）。

       為了進(jìn)一步提高密封性，還可以考慮在需要時(shí)為加工區(qū)的進(jìn)出口設(shè)置物料氣閘（MAL）和人員氣閘（PAL）（例如，見(jiàn)圖A2.6）。適當(dāng)設(shè)計(jì)的氣閘有助于確保密封性。應(yīng)采取額外的控制措施，如區(qū)域之間的壓差、區(qū)域內(nèi)適當(dāng)數(shù)量的空氣變化和充分的空氣過(guò)濾。氣閘的使用有助于確保密封性；但是，也可以考慮采用其他方法來(lái)實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，例如封閉系統(tǒng)和相鄰區(qū)域之間的壓力梯度。

       圖A2.5更衣室和一些生產(chǎn)區(qū)域的示例圖

       圖A2.6帶有物料氣門閘室和人員氣閘室（也用作更衣室）的壓力間示例圖

       清洗區(qū)域的設(shè)計(jì)和使用應(yīng)確保清洗后設(shè)備和配件不會(huì)再次受到污染。 應(yīng)適當(dāng)設(shè)計(jì)從該區(qū)域輸送和抽出空氣的系統(tǒng)以確保實(shí)現(xiàn)此目標(biāo)。可能考慮的原則包括（但不限于）空氣過(guò)濾，區(qū)域之間的壓差和氣流方向。

       圖A2.7清洗區(qū)域示例圖

       5. HVAC系統(tǒng)和部件的設(shè)計(jì)

       HVAC系統(tǒng)應(yīng)適當(dāng)設(shè)計(jì)，考慮到設(shè)施的設(shè)計(jì)，有不同的房間或區(qū)域存放物料和半成品或成品，加工以及物料、產(chǎn)品和人員的移動(dòng)。應(yīng)達(dá)到所需的潔凈度等級(jí)，以及其他參數(shù)，如空氣過(guò)濾、氣流速度、風(fēng)量、壓差、溫度、相對(duì)濕度、活性粒子和空氣懸浮粒子數(shù)以及密封性。應(yīng)根據(jù)需要指定條件和限制。制造商應(yīng)該確定和定義這些限制。這些應(yīng)在靜態(tài)，動(dòng)態(tài)以及空態(tài)設(shè)計(jì)時(shí)進(jìn)行實(shí)際、適當(dāng)和科學(xué)的論證。在確定這些時(shí)，應(yīng)考慮相關(guān)因素和風(fēng)險(xiǎn)，包括但不限于空氣處理機(jī)組（AHUs）可能失效、季節(jié)變化、材料和產(chǎn)品的性質(zhì)和類型、人員數(shù)量和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

       其他方面，如空氣處理機(jī)組的數(shù)量、集塵或除塵系統(tǒng)、空氣再循環(huán)的需要、新風(fēng)百分比（對(duì)于再循環(huán)空氣）和空氣過(guò)濾級(jí)別，應(yīng)由制造商在考慮不同區(qū)域和房間的設(shè)施和活動(dòng)設(shè)計(jì)時(shí)確定。

       制造商應(yīng)保留HVAC系統(tǒng)、空氣處理機(jī)組和部件的示意圖。這些應(yīng)該反映出最初的設(shè)計(jì)和安裝，以及目前的情況。在系統(tǒng)生命周期中所做的變更應(yīng)適當(dāng)?shù)胤从吃谧兏刂朴涗?、確認(rèn)方案和報(bào)告中。

       HVAC系統(tǒng)中選擇的部件應(yīng)具有足夠的容量，以確保達(dá)到設(shè)計(jì)目標(biāo)（例如，加熱、冷卻、加濕、除濕、氣流量），并考慮到影響因素，例如由于泄漏和季節(jié)性變化導(dǎo)致的空氣損失。

       組件的結(jié)構(gòu)材料和其放置應(yīng)確保不會(huì)成為污染源。例如，組件不應(yīng)脫落顆粒，組件的順序應(yīng)符合邏輯；例如，過(guò)濾器的放置方式應(yīng)確保系統(tǒng)中產(chǎn)生的任何可能的污染物都可以被過(guò)濾器截留，而不會(huì)被引入生產(chǎn)區(qū)域。

       為防止污染區(qū)域，通風(fēng)口的節(jié)氣閥、過(guò)濾器和其他裝置的安裝應(yīng)盡可能在生產(chǎn)車間外部（如走廊）。

       總體設(shè)計(jì)應(yīng)確保不希望有的、未過(guò)濾的空氣或污染物無(wú)法進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)域。

       5.1密閉性

       制造商應(yīng)確保在生產(chǎn)區(qū)域采取適當(dāng)措施控制產(chǎn)品粉塵，從而防止或盡量減少其他區(qū)域的污染風(fēng)險(xiǎn)和可能的交叉污染。在某些情況下，建議在房間或區(qū)域之間設(shè)置氣閘或緩沖間。此外，足夠的稀釋、壓差(建議最小值為5 Pa)和氣流方向可以進(jìn)一步加強(qiáng)該區(qū)域的密封性。

       5.2潔凈度

       區(qū)域應(yīng)保持規(guī)定的清潔度和等級(jí)。

       例如，HVAC系統(tǒng)可以通過(guò)適當(dāng)?shù)目諝膺^(guò)濾、稀釋和除塵得以支持。設(shè)備、容器、人員和其他相關(guān)部件應(yīng)適當(dāng)放置或放置在區(qū)域內(nèi)，以免阻礙氣流和HVAC系統(tǒng)的效能。

       防止再污染的辦法是確保物流和人流在同一潔凈等級(jí)區(qū)域內(nèi)，而不是在不同潔凈等級(jí)之間來(lái)回流動(dòng)。在來(lái)回移動(dòng)不可避免的地方，應(yīng)確定和實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂拼胧源_保從較高級(jí)別移動(dòng)到較低級(jí)別區(qū)域并回到較高級(jí)別區(qū)域時(shí)不會(huì)導(dǎo)致污染物進(jìn)入高級(jí)別潔凈區(qū)。

       5.3自動(dòng)監(jiān)控系統(tǒng)

       應(yīng)仔細(xì)控制和監(jiān)測(cè)HVAC系統(tǒng)的性能，達(dá)到并保持溫度、相對(duì)濕度、氣流和壓差等參數(shù)的預(yù)期性能。這是為了確保在生產(chǎn)過(guò)程中不會(huì)偏離這些參數(shù)值范圍。應(yīng)建立監(jiān)控系統(tǒng)，以確保系統(tǒng)在其設(shè)計(jì)范圍內(nèi)運(yùn)行?？墒褂萌斯せ蜃詣?dòng)（計(jì)算機(jī)化）系統(tǒng)。

       自動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)可以提供持續(xù)監(jiān)測(cè)的可能性，更好地確保符合規(guī)定的限制。如果這些自動(dòng)化系統(tǒng)被認(rèn)為是良好實(shí)踐（GXP）系統(tǒng)，則應(yīng)適當(dāng)驗(yàn)證這些系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的驗(yàn)證范圍和范圍應(yīng)確定、合理和適當(dāng)?shù)貓?zhí)行。這包括但不限于對(duì)軟件的訪問(wèn)和權(quán)限、設(shè)置限制、監(jiān)控和確認(rèn)警報(bào)、審計(jì)跟蹤、控制和報(bào)告。

       5.4關(guān)閉空氣處理裝置

       建議HVAC系統(tǒng)持續(xù)運(yùn)行。

       如果制造商決定使用節(jié)能模式，或在指定的時(shí)間間隔（如夜間、周末或更長(zhǎng)時(shí)間）關(guān)閉某些選定的空調(diào)機(jī)組，應(yīng)注意確保物料和產(chǎn)品不受影響。在這種情況下，決策、程序和記錄應(yīng)充分記錄，并應(yīng)包括風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、標(biāo)準(zhǔn)操作程序、記錄和驗(yàn)證。這包括AHU啟動(dòng)和關(guān)閉順序的程序和記錄。

       6. 全新風(fēng)系統(tǒng)和再循環(huán)系統(tǒng)

       制造商可以選擇全新風(fēng)系統(tǒng)或再循環(huán)處理的空氣供應(yīng)至生產(chǎn)區(qū)域（在全新風(fēng)系統(tǒng)中，空氣不會(huì)再循環(huán)。在再循環(huán)系統(tǒng)中，循環(huán)空氣的比例是特定的）。在這兩種系統(tǒng)中，供應(yīng)至生產(chǎn)區(qū)域的空氣都應(yīng)確保得到恰當(dāng)處理，以確保符合規(guī)定的環(huán)境條件，并控制污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。

       使用再循環(huán)系統(tǒng)的制造商應(yīng)根據(jù)國(guó)家和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的要求，確定向相關(guān)生產(chǎn)區(qū)域供應(yīng)新風(fēng)的百分比。風(fēng)量應(yīng)在確認(rèn)期間進(jìn)行驗(yàn)證。

       在這兩種情況下，都應(yīng)采用適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾級(jí)別來(lái)防止污染和交叉污染。制造商應(yīng)確保在使用高效微?？諝膺^(guò)濾器(HEPA)時(shí)，這些過(guò)濾器安裝正確，沒(méi)有損壞并且適合預(yù)期用途(參見(jiàn)第12節(jié)中描述的測(cè)試)。

       圖A2.8全新風(fēng)系統(tǒng)

       HEPA: 高效過(guò)濾器。

       7.空氣過(guò)濾、氣流方向和壓差

       基礎(chǔ)GMP指南中建議采用有效的通風(fēng)和適當(dāng)?shù)倪^(guò)濾水平。制造商應(yīng)確定應(yīng)使用哪類過(guò)濾器來(lái)確保不會(huì)將外部污染物引入生產(chǎn)區(qū)域，并且在使用再循環(huán)系統(tǒng)的地方，應(yīng)有效地進(jìn)行再循環(huán)空氣的過(guò)濾，以確保不存在交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。在同一設(shè)施的不同房間同時(shí)生產(chǎn)不同的產(chǎn)品時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧┐_保密閉性，避免產(chǎn)生污染或交叉污染。

       應(yīng)確定并規(guī)定用于空氣過(guò)濾的過(guò)濾器。

       當(dāng)制造商選擇安裝HEPA過(guò)濾器以達(dá)到所需的空氣過(guò)濾等級(jí)時(shí)，這些過(guò)濾器可放置在空氣處理機(jī)組中，或最終安裝在末端送風(fēng)格柵附近。

       過(guò)濾器對(duì)潔凈室等級(jí)或防護(hù)等級(jí)有影響。表A2.2給出了不同的保護(hù)等級(jí)和推薦的過(guò)濾器等級(jí)。

       表A2.2 保護(hù)等級(jí)和推薦的過(guò)濾器

       換氣次數(shù)或換氣率應(yīng)足夠。指導(dǎo)值在每小時(shí)6到20次換氣次數(shù)之間。制造商還應(yīng)確定超出其級(jí)別的房間需要多少時(shí)間才能恢復(fù)到指定的級(jí)別狀態(tài)。這通常被稱為清理或自凈時(shí)間。清理或自凈的指導(dǎo)時(shí)間約為15-20分鐘。

       氣流方向應(yīng)加以規(guī)定并證明可提高密封性，且不會(huì)受到設(shè)備、公用設(shè)施、容器或人員的不利影響或阻礙。送、回風(fēng)或排風(fēng)格柵的位置應(yīng)便于一個(gè)區(qū)域內(nèi)維持適當(dāng)?shù)臍饬鞣较颉?/p>

       圖A2.9是空氣處理系統(tǒng)分別為房間3、4和5提供水平氣流、垂直氣流和湍流的示意圖。在這些房間中，顯示HEPA過(guò)濾器安裝在房間末端，而不是安裝在AHU中。終端安裝的HEPA過(guò)濾器可以在換氣扇故障的情況下防止房間之間產(chǎn)生交叉污染。

       圖A2.9水平氣流，垂直氣流和湍流示意圖

       UDAF：?jiǎn)蜗蛄?/p>

       壓差應(yīng)足夠大，可以確保密閉性及避免氣流逆轉(zhuǎn)，但不應(yīng)該大到造成氣流不穩(wěn)定問(wèn)題。建議考慮5~20 Pa的壓差。當(dāng)設(shè)計(jì)壓差太低，限度在相對(duì)極值時(shí)，氣流會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)向。在可接受的操作范圍內(nèi)不應(yīng)有重疊的風(fēng)險(xiǎn)，例如在一個(gè)房間中為5Pa至15Pa，而在相鄰房間中為15Pa至30Pa，導(dǎo)致壓力梯級(jí)失效。廠房?jī)?nèi)各區(qū)域之間壓差的上限和下限應(yīng)由制造商確定。如果有緩沖室，限值需恰當(dāng)以確保實(shí)際值不會(huì)產(chǎn)生重疊，反之則會(huì)導(dǎo)致區(qū)域之間的壓差降低甚至氣流逆轉(zhuǎn)。

       所使用的壓力控制和監(jiān)控裝備應(yīng)進(jìn)行校準(zhǔn)，并根據(jù)設(shè)定的級(jí)別連接報(bào)警系統(tǒng)。

       圖A2.10壓差形成示例圖

       7.1氣閘

       根據(jù)不同壓力階梯增減規(guī)則，氣閘室包括梯級(jí)氣閘室，負(fù)壓氣閘室和正壓氣閘室：

       ■ 階梯氣閘室：氣閘室一側(cè)壓力較高，另一側(cè)壓力較低；

       ■負(fù)壓氣閘室：氣閘室內(nèi)壓力較低，外兩側(cè)面壓力較高。

       ■正壓氣泡氣閘室：氣閘室內(nèi)壓力較高，外兩側(cè)面壓力較低。

       圖A2.11梯級(jí)氣閘室示意圖

(在大多數(shù)情況下，氣閘室的內(nèi)部壓力并不重要。外側(cè)面壓差是重要的判據(jù)。）

       圖A2.12負(fù)壓氣閘室示意圖

       圖A2.13正壓氣閘室示意圖

       注：以上圖表及壓差圖僅作說(shuō)明用途。這些示例中所表示的壓力是絕對(duì)壓力，而局部壓力可能是房間之間的壓差。

       通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)確定其他控制措施。例如，人員在生產(chǎn)過(guò)程中盡可能避免在不同的區(qū)域之間移動(dòng) (例如壓縮室和中控室)，除非不存在污染其他區(qū)域的風(fēng)險(xiǎn)。人是最常見(jiàn)的污染源，因其可以將灰塵從一個(gè)區(qū)域帶至另一個(gè)區(qū)域?？梢酝ㄟ^(guò)氣閘室及穿凈化服進(jìn)行控制。

       8.溫度及相對(duì)濕度

       制造商應(yīng)為不同區(qū)域的溫度和相對(duì)濕度設(shè)定適當(dāng)上下限。規(guī)定限度時(shí)應(yīng)考慮物料和產(chǎn)品所需的儲(chǔ)存條件。HVAC系統(tǒng)的設(shè)計(jì)應(yīng)使環(huán)境保持在這些范圍內(nèi)，并在所有季節(jié)都能保持。

       除濕或加濕系統(tǒng)由于其污染風(fēng)險(xiǎn)（例如冷凝物形成，細(xì)菌和真菌污染，污染的蒸汽和在不同區(qū)域之間使用移動(dòng)系統(tǒng)時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)）而需要特殊考慮。化學(xué)品如腐蝕抑制劑或螯合劑可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生不利影響，因此不應(yīng)添加到鍋爐系統(tǒng)中。加濕系統(tǒng)應(yīng)該排水良好。空氣處理系統(tǒng)中不應(yīng)積聚冷凝水。由于存在微生物污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)使用其他加濕設(shè)備如蒸發(fā)系統(tǒng)、霧化器和噴霧器?？諝膺^(guò)濾器不應(yīng)該安裝在加濕器的下游，因?yàn)檫^(guò)濾器上的水分可能會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌滋生。冷表面應(yīng)該絕緣處理以防止在清潔區(qū)域或空氣處理部件上產(chǎn)生冷凝現(xiàn)象?？梢允褂霉枘z或氯化鋰的化學(xué)干燥劑，只要它們不成為污染源。

       9.粉塵、蒸氣、煙霧控制

       制造商應(yīng)確保粉塵產(chǎn)生的蒸汽和煙霧從生產(chǎn)區(qū)域有效清除。應(yīng)設(shè)計(jì)排風(fēng)和捕集系統(tǒng)并確認(rèn)可行。該系統(tǒng)應(yīng)維持足夠的氣流速度以有效清除粉塵和煙霧。

       當(dāng)存在同一時(shí)間生產(chǎn)不同產(chǎn)品時(shí)，除塵器通常不應(yīng)在不同房間工作，因存在從一個(gè)房間到另一個(gè)房間返流或流動(dòng)的情況，可能導(dǎo)致污染和交叉污染。

       如有可能，應(yīng)在源頭清除粉塵或煙霧污染，如盡可能靠近產(chǎn)塵區(qū)。除塵管道應(yīng)設(shè)計(jì)得具備足夠的傳輸速度（由生產(chǎn)商根據(jù)所加工的物料和產(chǎn)品決定）以確保粉塵清除，而不滯留在管道內(nèi)（指導(dǎo)值：15-20m/s）。由于蒸汽可能會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題，因此可以通過(guò)定向空氣流來(lái)輔助除塵。 應(yīng)考慮到蒸汽密度，除塵格柵應(yīng)該在高處或可能在水平處.

       10.環(huán)境保護(hù)

       制造商應(yīng)對(duì)生產(chǎn)區(qū)域的空氣采取控制措施，包括流化床干燥機(jī)等設(shè)備產(chǎn)生的污染空氣需通過(guò)適當(dāng)級(jí)別的過(guò)濾確保環(huán)境不受污染。制造商應(yīng)該咨詢國(guó)內(nèi)國(guó)際的環(huán)境立法

       11.試車

       制造商進(jìn)行試車的地點(diǎn)應(yīng)明確記錄下來(lái)。

       12.確認(rèn)

       制造商應(yīng)考慮對(duì)HVAC系統(tǒng)進(jìn)行各個(gè)階段的確認(rèn)。包括用戶需求規(guī)范（URS）、設(shè)計(jì)確認(rèn)、工廠驗(yàn)收測(cè)試、現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試、安裝確認(rèn)、運(yùn)行確認(rèn)和性能確認(rèn)。在HVAC系統(tǒng)生命周期中的確認(rèn)應(yīng)進(jìn)行描述和執(zhí)行，包括當(dāng)系統(tǒng)發(fā)生變更時(shí)。

       必須有驗(yàn)證主計(jì)劃、方案、報(bào)告和測(cè)試源數(shù)據(jù)。確認(rèn)的范圍和程度應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定。限值參數(shù)包括確認(rèn)（如溫度測(cè)試、氣流方向、活性粒子和空氣懸浮粒子計(jì)數(shù)）等都須由制造商進(jìn)行證實(shí)。測(cè)試所遵循的程序通常應(yīng)與ISO14644所規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)保持一致。

       確認(rèn)期間測(cè)試應(yīng)包括的典型的HVAC系統(tǒng)參數(shù)羅列如下。建議測(cè)試在規(guī)定時(shí)間進(jìn)行。典型的測(cè)試包括以下：

       ■溫度

       ■相對(duì)濕度

       ■送風(fēng)量

       ■回風(fēng)或排風(fēng)量

       ■房間換氣次數(shù)

       ■壓差

       ■氣流方向測(cè)試

       ■單向氣流速度

       ■密封系統(tǒng)速度

       ■高效過(guò)濾器滲透測(cè)試

       ■懸浮粒子計(jì)數(shù)

       ■塵粒泄漏測(cè)試

       ■結(jié)構(gòu)材料

       ■微生物計(jì)數(shù)

       ■除塵和除塵系統(tǒng)

       表A2.3-測(cè)試參數(shù)和規(guī)程的考慮

       13.維護(hù)

       制造商應(yīng)保存現(xiàn)有的HVAC系統(tǒng)文件，包括操作和維護(hù)手冊(cè)、圖紙、程序和記錄。維修，維護(hù)和預(yù)防性維護(hù)（包括清潔、更換部件、更換、認(rèn)證）應(yīng)按照程序執(zhí)行。這些記錄應(yīng)該保存適當(dāng)?shù)臅r(shí)間。

       References（略）

       筆者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無(wú)菌GMP專家，在無(wú)菌工藝開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無(wú)菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開(kāi)始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。