近期，蘭州獸研所學生感染布氏病的事件被社會廣泛關注。近日，甘肅省政府發(fā)布最后調查結果，披露事件關鍵信息如下：2019年11月28日，中國農業(yè)科學院蘭州獸醫(yī)研究所（以下簡稱蘭州獸研所）口蹄疫防控技術團隊2名學生檢測出布魯氏菌抗體陽性。11月29日該團隊布魯氏菌抗體陽性的人數增加至4人，隨后該團隊學生集體進行了布魯氏菌抗體檢測，陸續(xù)檢出抗體陽性人員，導致全所在讀學生的擔心，不少學生自行前往醫(yī)院或疾控中心進行布魯氏菌抗體檢測。截至12月25日16時，蘭州獸研所學生和職工血清布魯氏菌抗體初篩檢測累計671份，實驗室復核檢測確認抗體陽性人員累計181例?？贵w陽性人員除一名出現臨床癥狀外，其余均無臨床癥狀、無發(fā)病。
綜合各方面調查檢測結果，專家組認為：2019年7月24日至8月20日，中牧蘭州生物藥廠在獸用布魯氏菌**生產過程中使用過期消毒劑，致使生產發(fā)酵罐廢氣排放滅菌不徹底，攜帶含菌發(fā)酵液的廢氣形成含菌氣溶膠，生產時段該區(qū)域主風向為東南風，蘭州獸研所處在中牧蘭州生物藥廠的下風向，人體吸入或粘膜接觸產生抗體陽性，造成蘭州獸研所發(fā)生布魯氏菌抗體陽性事件。此次事件是一次意外的偶發(fā)事件，是短時間內出現的一次暴露。造成此次事件的中牧蘭州生物藥廠布魯氏菌**生產車間已于2019年12月7日停止生產。
可以說，這次事件調查結果既出人意料，而對于制藥企業(yè)技術人員來看，也在情理之中。這是一起典型的由于不執(zhí)行獸藥GMP、違反消毒和廢棄物排放制度的事件。
1962年在美國誕生的GMP，是世界上第一部GMP；這部規(guī)范誕生的主要目的是控制污染、控制交叉污染和將人為差錯降低到最低限度。隨著GMP制度在世界各國和各地區(qū)的推廣，中國藥監(jiān)局和農業(yè)部也分別制定了相應的藥品GMP和獸藥GMP，其中對于交叉污染控制都有明確規(guī)定。
從上面這些藥品GMP、獸藥GMP和潔凈廠房設計規(guī)范看，各類法規(guī)和規(guī)范對于交叉污染都控制很嚴格，而且都做出了明確規(guī)定。
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法規(guī)和標準 |
相關規(guī)定 |
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中國藥品GMP2010版 |
第三十八條 廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯，便于清潔、操作和維護。 第四十六條 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產藥品的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當綜合考慮藥品的特性、工藝和預定用途等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應評估報告；（二）生產特殊性質的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。青霉素類藥品產塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應當遠離其他空氣凈化系統的進風口；（三）生產β-內酰胺結構類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備，并與其他藥品生產區(qū)嚴格分開；（四）生產某些激素類、細胞**類、高活性化學藥品應當使用專用設施（如獨立的空氣凈化系統）和設備；特殊情況下，如采取特別防護措施并經過必要的驗證，上述藥品制劑則可通過階段性生產方式共用同一生產設施和設備；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經過凈化處理；（六）藥品生產廠房不得用于生產對藥品質量有不利影響的非藥用產品。 |
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中國獸藥GMP2002版 |
第二十二條 不同空氣潔凈度級別的潔凈室(區(qū))之間的人員及物料出入，應有防止交叉污染的措施。 第二十三條 生產青霉素類、β—內酰胺結構類等高致敏性獸藥應使用相對獨立的廠房、設施及獨立的空氣凈化系統，分裝室應保持相對負壓，排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求，排風口應遠離其它空氣凈化系統的進風口。如需利用停產的該類車間分裝其它產品時，則必須進行清潔處理，不得有殘留并經測試合格后才能生產其它產品。 第二十四條 生物制品應按微生物類別、性質的不同分開生產。強毒菌種與弱毒菌種、生產用菌毒種與非生產用菌毒種、生產用細胞與非生產用細胞、活**與滅活**、滅活前與滅活后、脫毒前與脫毒后其生產操作區(qū)域和貯存設備應嚴格分開。 第二十五條 中藥制劑的生產操作區(qū)應與中藥材的前處理、提取、濃縮以及動物臟器、組織的洗滌或處理等生產操作區(qū)分開。 中藥材前處理操作工序應有良好的通風、排煙、除塵設施。 |
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中國獸藥GMP2020版草案 |
第四十四條 為降低污染和交叉污染的風險，廠房、生產設施和設備應當根據所生產獸藥的特性、工藝流程及相應潔凈度級別要求合理設計、布局和使用，并符合下列要求：（一）應當根據獸藥的特性、工藝等因素，確定廠房、生產設施和設備多產品共用的可行性，并有相應的評估報告；（二）生產青霉素類等高致敏性獸藥應使用相對獨立的廠房、生產設施及獨立的空氣凈化系統，分裝室應保持相對負壓，排至室外的廢氣應經凈化處理并符合要求，排風口應遠離其它空氣凈化系統的進風口。如需利用停產的該類車間分裝其它產品時，則必須進行清潔處理，不得有殘留并經測試合格后才能生產其它產品；（三）生產性激素類獸藥必須使用獨立的車間、生產設施及獨立的空氣凈化系統，并與其他獸藥生產區(qū)嚴格分開；（四）獸用生物制品應按微生物類別、性質的不同分開生產。強毒菌種與弱毒菌種、病毒與細菌、活**與滅活**、滅活前與滅活后、脫毒前與脫毒后其生產操作區(qū)域和儲存設備應嚴格分開。有生物安全三級防護要求的獸用生物制品的生產、檢驗還應符合相關規(guī)定；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項的空氣凈化系統，其排風應當經過凈化處理；（六）生產廠房不得用于生產非獸藥產品； （七）外用殺蟲劑、環(huán)境用消毒劑的生產應使用獨立的建筑物、生產設施和設備，與其他類型獸藥的生產嚴格分開。 第四十五條 生產區(qū)和貯存區(qū)應當有足夠的空間，確保有序地存放設備、物料、中間產品和成品，避免不同產品或物料的混淆、交叉污染，避免生產或質量控制操作發(fā)生遺漏或差錯。 |
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GB50457-2019 醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計規(guī)范 |
5.1.6 高致敏性（青霉素類）、生物制品（如卡介苗和結核菌素類）、血液制品的生產廠房應獨立設置，生產設施和設備應專用。 5.1.7 生產β-內酰胺結構類、性激素類避孕藥品、含不同核素的**藥品，生產區(qū)域必須與其它藥品生產區(qū)嚴格分開。 5.1.8 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽孢桿菌、破傷風梭狀芽孢桿菌應使用專用生產設施生產。 5.1.9 “某些”激素類、細胞**類、高活性化學藥品生產區(qū)應使用專用生產設施。 5.1.11 生物制品的原料和成品，不得同時在同一生產區(qū)域內加工和灌裝：1、 生產用菌毒種和非生產用菌毒種。2、 生產用細胞和非生產用細胞。3、 強毒制品和非強毒制品。 4、 死毒制品與活毒制品。5、 脫毒前制品與脫毒后制品。 6、 活**與滅活**。7、 不同種類的人血液制品。 8、 預防類與治療類制品。 |
然而，即使有上述這些明確的法規(guī)和規(guī)范，還是在現實工作中會發(fā)生很多交叉污染的事件，這些事件也多是由于違反上述規(guī)范的結果。
案例1-2016年浙江海正被歐盟警告
2016年9月，歐盟檢查浙江海正后發(fā)出不合格報告，對于浙江海正的交叉污染風險進行警告：在檢查期間共發(fā)現57個缺陷，其中3個關鍵，17個主要缺陷。
【關鍵缺陷1】未完全識別并降低交叉污染風險。原料藥非潑羅尼（獸用外用殺外寄生蟲藥）與另一原料藥（克洛索?。┕灿猛唤ㄖ?、同一區(qū)域和相同設備，與吡喹酮共用相同建筑和相同區(qū)域。非潑羅尼與其它人用和獸用原料藥存貯在倉庫里同一房間。HVAC系統、除塵系統和清潔驗證不充分，另外，有3個青霉烯中間體存貯在倉庫Y05的低溫庫。該物料與其它固體物料使用相同的取樣間。
譯者注：非潑羅尼為劇毒獸藥，青霉烯為β-內酰胺類抗生素，克洛索隆為獸用抗寄生蟲藥。
【關鍵缺陷2】3個非潑羅尼原料藥中間體并不在海正公司廠內生產。在工廠主文件和其它文件中，公司謊稱這3個中間體是在浙江海正制藥公司的工廠里生產的。
【關鍵缺陷3】不良文件規(guī)范和有缺陷的物料管理，具體有，在倉庫里發(fā)現不受控的文件，而倉庫并非用于存貯文件。不是用于包材存貯的倉庫里發(fā)現未受控的包材已經印有不同的日期作為批號和有效期。
【主要缺陷】共發(fā)現17個主要缺陷，覆蓋藥品質量體系、高層管理職責、清潔驗證、藥品識別、過濾器使用和維護、穩(wěn)定性試驗偏差和復測、計算機化系統驗證、計算機化系統審計追蹤、文件控制、原料分裝、過期產品處理、物料滅菌、中間體保存時間、氮氣和壓縮空氣測試周期、排氣過濾器完整性測試、檢測用對照品以及SMF里提供的不準確信息。
額外建議：鑒于缺陷性質，所發(fā)現的缺陷被認為適用于浙江海正3個廠區(qū)生產的所有原料藥、中間體和制劑（外沙廠區(qū)、巖頭廠區(qū)和東廠區(qū)）。檢查發(fā)現的缺陷對在工廠生產的所有原料藥、中間體和制劑均有潛在影響。要求上市許可持有人聯系相關國家藥監(jiān)核對其產品是否關鍵，是否有替代供應商，是否在其國內有短缺風險，從而確定是否在不符合聲明范圍以內。
案例2-2019年浙江海正再次被歐盟警告
下面是歐盟不合規(guī)報告的關鍵內容翻譯，希望業(yè)界從中汲取教訓。
不合規(guī)的其他活動-活性物質：不合規(guī)聲明適用于在建筑物編號E08中生產的下列API（多西紫杉醇三水合物、硼替佐米、氟達拉濱磷酸鹽）。任何細胞**/有害產品的制造，并且不限定于在上述提到的建筑物中或者在任何新的建筑物中生產的細胞**/有害產品，都應該接受一次跟蹤檢查來確認。
不合規(guī)問題性質：在檢查中發(fā)現25個缺陷，其中2個關鍵缺陷和5個主要缺陷。由于在多產品共用設施中處理非細胞**、細胞**、危險和高活性物質的控制措施不足（例如主要在巖頭廠區(qū)的編號為Y36, Y37, Y38, Y39建筑物中，還有東廠區(qū)的E08建筑物中，但是其他建筑物也可能存在類似風險，例如巖頭廠區(qū)的編號為Y20, Y33, Y35, Y50的建筑物。）這些建筑物中的交叉污染風險沒有被正確識別和控制。檢查中發(fā)現的主要缺陷涉及清潔驗證、純化水監(jiān)控、中間體保持時間驗證、溶媒回收工藝研究等。
在歐盟發(fā)給浙江海正巖頭廠區(qū)不合規(guī)報告中，還提到如下信息：
其他不合規(guī)相關活動-活性物質
不合規(guī)聲明適用于下面建筑物中生產的下列API：建筑物編號Y20（安絲菌素、放線菌素D、紫杉醇、羅米地），建筑物編號Y36（鹽酸伊達比星，吡柔比星，甲氨蝶呤，阿糖胞苷，鹽酸阿糖胞苷和環(huán)磷酰胺），建筑物編號37（美司那，吉西他濱，克拉屈濱，來那度胺，磷酸氟達拉濱，吉非替尼，哌柏西利和瑞格列尼），建筑物編號38（比卡魯胺，來曲唑，阿那曲唑和達沙替尼），建筑物Y39（吉西他濱鹽酸鹽，克拉屈濱，來那度胺，阿糖胞苷，氟達拉濱和環(huán)磷酰胺），建筑物編號Y33/Y35（硫酸博來霉素，鹽酸多柔比星，絲裂霉素和鹽酸柔紅霉素），建筑物編號50（長春瑞濱，鹽酸多柔比星和表柔比星）。任何細胞**/有害產品的制造，并且不限定于在上述提到的建筑物中或者在任何新的建筑物中生產的細胞**/有害產品，都應該接受一次跟蹤檢查來確認。
案例3-西班牙公司召回奧美拉唑
2019年7月11日，西班牙藥品和保健品監(jiān)管當局發(fā)布了與一批奧美拉唑有關的警告，截止至8月6日，西班牙制藥公司Farma-Quimica Sur已召回22批產品。此次警告與產品召回主要是由于十幾名嬰兒在服用受污染的奧美拉唑藥物后被診斷出所謂的"狼人綜合癥"。根據西班牙衛(wèi)生部、消費者事務部和社會福利部的一份聲明，這批產品被一種治療脫發(fā)的藥物米諾地爾污染。孩子們停止服用奧美拉唑后，病情有所緩解。
總之，上面這些觸目驚心的案例都告訴我們，在進行藥品這類高活性物質生產時，必須嚴格遵循法規(guī)，來規(guī)范的設計廠房、管理設施和生產活動，避免嚴重事故發(fā)生。
參考文獻：
1- 中國《藥品生產質量管理規(guī)范》2010版
2- 中國獸藥《獸藥生產質量管理規(guī)范》2002版
3- 中國獸藥《獸藥生產質量管理規(guī)范》2020版草案
4. 西班牙藥品和保健品監(jiān)管局官網
5-甘肅省衛(wèi)生健康委員會網站信息
6-浙江海正公告
作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。
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