ZGDH3試驗主要研究者東部戰區總醫院全軍腫瘤中心的秦叔逵教授和四川大學(xué)華西醫院的畢鋒教授也表示："多納非尼是晚期肝細胞癌治療領(lǐng)域十二年來(lái)，全球范圍內第一個(gè)在單藥頭對頭比較的大型III期臨床試驗中，生存獲益和安全性均優(yōu)于索拉非尼的抗腫瘤新藥。多納非尼治療肝癌臨床研究的成功應是我國重大新藥創(chuàng )制的重大成果，可喜可賀！"——引自澤璟制藥官網(wǎng)

       圖片來(lái)源：澤璟制藥官網(wǎng)

       多納非尼 PK 索拉非尼

       新年新氣象，2020年的第一天，蘇州澤璟生物制藥股份有限公司就公布了一個(gè)重磅消息。其宣布公司所屬多納非尼（Donafenib）在一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌III期臨床研究（試驗代號ZGDH3）中獲得成功。根據澤璟制藥官網(wǎng)信息顯示，澤璟制藥將于2020年在國際國內臨床腫瘤學(xué)術(shù)大會(huì )上公布關(guān)于該項研究的詳細數據，目前僅有以下較為簡(jiǎn)單的信息披露：

       ● 多納非尼一線(xiàn)治療晚期肝細胞癌的III期注冊臨床研究達到了預設的主要研究終點(diǎn)和統計學(xué)要求；

       ● 多納非尼治療組患者的總生存期（OS）與現有標準治療索拉非尼對照組相比有顯著(zhù)延長(cháng)，具有重要的科學(xué)意義和臨床價(jià)值；

       ● 多納非尼治療具有更好的安全性，患者耐受性良好。

       索拉非尼（Sorafenib）是一種多激酶抑制劑，靶向調節內皮細胞的Raf-1和VEGFR、PDGFR等，目前主要用于治療晚期腎細胞癌，晚期肝細胞癌及對**碘治療不再有效的局部復發(fā)或轉移性、逐步分化型甲狀腺癌。

       此前，包括Opdivo (nivolumab)在內已有多個(gè)藥物在頭對頭的PK中挑戰過(guò)索拉非尼在晚期肝細胞癌治療領(lǐng)域的統治地位，但均以失敗告終，此次多納非尼的成功不得不讓人驚喜。據澤璟制藥官網(wǎng)披露的信息，多納非尼將于2020年初提交新藥上市申請，由于索拉非尼的中國化合物專(zhuān)利將于2020年到期，國內已有多家仿制藥企業(yè)完成BE并申報上市，此次多納非尼的成功對這些企業(yè)來(lái)說(shuō)不吝于當頭一棒，仿制索拉非尼上市后除了要面對原研索拉非尼，還將面對多納非尼的強力沖擊。

       值得一提的是，多納非尼與索拉非尼關(guān)系匪淺。多納非尼是索拉非尼的的氘代衍生物，其是通過(guò)對索拉非尼酰胺鍵上的甲基（-CH3）的氫（H）使用氘（D）替代得到的氘代衍生物（-CD3）。此次安全性數據得到提升的原因應該就是通過(guò)引入了氘（D），降低了藥物分子在體內的代謝速率從而使給藥劑量相對減少而實(shí)現的（ZGDH3試驗中，多納非尼給藥劑量400mg/day，而索拉非尼為800mg/day）。

       國內氘代藥物研發(fā)進(jìn)展

       自氘代藥物這一概念被提出以來(lái)，圍繞著(zhù)氫（H）與氘（D）之間奇妙的轉換，氘代藥物相較非氘代藥物可能在有效性及安全性上的提升一直激勵著(zhù)藥物科學(xué)家在這一領(lǐng)域的探索。前有首個(gè)獲FDA批準的氘代藥物氘代丁苯那嗪相對丁苯那嗪的優(yōu)勢，現在又有多納非尼在頭對頭試驗中相對索拉非尼在生存獲益和安全性上的提升，表明氘代藥物相對非氘代確實(shí)可能在有效性及安全性上存在優(yōu)勢。

       前文《Teva氘代丁苯那嗪申請中國NDA 國外氘代藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)一覽》已經(jīng)介紹了近年來(lái)國外氘代藥物的研發(fā)動(dòng)態(tài)。那么，國內藥企在這一領(lǐng)域進(jìn)展如何呢？本文將對國內氘代藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)加以介紹。

       與國外相比較，國內對于氘代藥物的研究在創(chuàng )新性上相對較為滯后，但也有代表性的企業(yè)在氘代藥物領(lǐng)域取得了較大的進(jìn)展，這些企業(yè)包括澤璟制藥、海創(chuàng )藥業(yè)、泰基鴻諾、正大天晴等。

       澤璟制藥

       表1. 澤璟制藥多納非尼

       蘇州澤璟生物制藥股份有限公司是國內一家在氘代藥物研發(fā)中取得了很多成果的公司，被稱(chēng)為除了Auspex（已被Teva收購，開(kāi)發(fā)了全球第一個(gè)氘代藥物氘代丁苯）和Concert之外全球第三大氘代藥物開(kāi)發(fā)公司。目前該公司研發(fā)管線(xiàn)已有多納非尼、杰克替尼、奧卡替尼三個(gè)氘代藥物進(jìn)入臨床研究。

       目前，多納非尼除了晚期肝細胞癌，還有晚期結直腸癌及局部晚期/轉移性**碘難治性分化型甲狀腺癌，進(jìn)入III期臨床階段。另有針對晚期食管癌、晚期鼻咽癌、復發(fā)性急性髓系白血病及晚期胃癌的適應癥正處于I期臨床階段。

       表2. 澤璟制藥杰克替尼與奧卡替尼

       此外，澤璟制藥的杰克替尼（Momelotinib的氘代衍生物）也有兩個(gè)適應癥處在臨床階段，包括骨髓纖維化、重癥斑禿都已進(jìn)入II期臨床，這也是繼輝瑞（Pfizer）的PF-06651600片之后，國內第二款獲批臨床的斑禿治療新藥。而奧卡替尼（奧希替尼Osimertinib的氘代衍生物）也有針對晚期NSCLC及ALK陽(yáng)性晚期NSCLC的適應癥分別處在I、II期階段。

       不知出于何種原因，澤璟制藥3個(gè)進(jìn)入臨床氘代藥物的命名規則與國際通用的WHO國際非專(zhuān)有名稱(chēng)（INN）并不一致。按照INN的原則，為了減少可能因為藥物名稱(chēng)混亂導致的用藥錯誤，應遵循INN的命名原則命名藥物。而氘代藥物通常以前綴due-來(lái)標識，如果是某一藥物的氘代衍生物，則需將due-與氘代原型藥物的INN命名結合起來(lái)，例如氘代丁苯那嗪（Deutetrabenazine）與丁苯那嗪（Tetrabenazine）就是遵循這種原則來(lái)命名的。多納非尼英文名稱(chēng)為Donafenib，并沒(méi)有按照INN的原則命名為氘代索拉非尼（Deusorafenib）。由于INN原則已獲得多個(gè)國家監管機構的支持承認，多納非尼在申報上市時(shí)可能會(huì )面臨改名換姓的尷尬局面，不得不承認其與索拉非尼的關(guān)系。

       海創(chuàng )藥業(yè)

       表3. 海創(chuàng )藥業(yè)氘代藥物

       國內另一家在氘代藥物開(kāi)發(fā)上走的較遠的企業(yè)為成都海創(chuàng )藥業(yè)有限公司。據海創(chuàng )藥業(yè)官網(wǎng)顯示其研發(fā)管線(xiàn)中有兩款氘代藥物，分別為HC-1119與HP505。

       為了增強在氘代藥物領(lǐng)域的研發(fā)力量，海創(chuàng )藥業(yè)于2018年引入了知名化學(xué)家張承智博士加盟海創(chuàng )，任執行副總裁，負責公司創(chuàng )新藥物平臺的藥化及CMC的全面管理。據海創(chuàng )藥業(yè)官網(wǎng)顯示，張承智博士曾任Teva高級總監、Auspex高級總監、拜耳及諾華等公司首席科學(xué)家，擁有數十項授權新藥專(zhuān)利，曾成功推動(dòng)包括氘代丁苯那嗪在內的多個(gè)藥物進(jìn)入I/II/III期臨床，也是氘代丁苯那嗪的發(fā)明人和成功上市的主要推動(dòng)者之一。

       HC-1119是海創(chuàng )藥業(yè)自主研發(fā)的以恩扎盧胺（Enzalutamide）為原型的氘代藥物，其是通過(guò)將恩扎盧胺酰胺鍵上的甲基（-CH3）的氫（H）使用氘（D）替代得到的氘代衍生物（-CD3）。2016年海創(chuàng )藥業(yè)獲四川海思科制藥有限公司3345.4 萬(wàn)元股權投資，而海思科制藥則獲得了HC-1119及以其為活性成分的各種藥物制劑在中國境內的專(zhuān)利獨占許可權。

       恩扎盧胺是第二代雄激素受體抑制劑，于2012年獲美國FDA批準治療轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）。恩扎盧胺可顯著(zhù)性的提高mCRPC患者總生存期，但其有引發(fā)癲癇發(fā)作的風(fēng)險。由于其毒副作用是劑量依賴(lài)性的，所以將其氘代化可能改善恩扎盧胺的PK及毒理學(xué)特征。恩扎盧胺在體內主要被CYP2C8 和 CYP3A4/5代謝為N-去甲基恩扎盧胺，而使用N-CD3替換N-CH3可以減弱N-去甲基化的過(guò)程。HC-1119的設計即是基于這一理念，臨床前的研究也證明了這一氘代化的優(yōu)勢。

       目前，HC-1119已在中國完成了mCRPC的I期臨床研究，其III期臨床研究有兩項。一項是安慰劑對照的研究（CTR20190199），此項研究在中國開(kāi)展，目前正處在入組階段；另一項則是與恩扎盧胺頭對頭的非劣效性研究（NCT03850795），這也表明海創(chuàng )藥業(yè)對HC-1119的自信，此項研究計劃在全球范圍內開(kāi)展，目前尚未開(kāi)始招募（截止2020.01.01尚未在藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上查詢(xún)到此項研究）。需要說(shuō)明的是NCT03850795試驗中，HC-1119給藥劑量是80mg/day，而恩扎盧胺為160mg/day，可以預計本試驗中HC-1119的安全性數據應該優(yōu)于恩扎盧胺。

       恩扎盧胺于2019年11月份獲批在中國上市，這對海創(chuàng )藥業(yè)來(lái)說(shuō)并不是好消息。除非HC-1119的臨床數據能像多納非尼一樣相較氘代原型藥有較為顯著(zhù)的提升，不然HC-1119即使能夠完成臨床試驗成功上市，也可能需要面對原研恩扎盧胺、仿制恩扎盧胺以及恒瑞醫藥SHR3680（恩扎盧胺的me-too類(lèi)藥物，已在III期臨床階段）的三重夾擊。

       據海創(chuàng )藥業(yè)官網(wǎng)顯示HP505是海創(chuàng )另一氘代藥物，目前關(guān)于此化合物的結構未有更多披露，只知道此化合物與HC-1119一樣，均為雄激素受體抑制劑，適應癥為晚期前列腺癌。除此之外，海創(chuàng )藥業(yè)還在氘代藥物領(lǐng)域有更多布局，根據國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利信息查詢(xún)得知，目前海創(chuàng )藥業(yè)已申請氘代Lucitanib（公開(kāi)號：CN110551065A）、氘代Capmatinib（公開(kāi)號：CN110526916A）、氘代Defactinib（公開(kāi)號：CN110452229A）、氘代Vistusertib（公開(kāi)號：CN110407833A）相關(guān)專(zhuān)利。

       泰基鴻諾與正大天晴

       表4. 泰基鴻諾與正大天晴氘代藥物

       鄭州泰基鴻諾醫藥股份有限公司在氘代藥物研發(fā)領(lǐng)域也涉入頗深，其子公司浙江同源康醫藥股份有限公司已開(kāi)發(fā)出兩款氘代藥物，分別為T(mén)Y-9591和TY-302。

       TY-9591為克唑替尼（Crizotinib）的氘代衍生物，目前處在I期臨床階段，適應癥為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。TY-302為哌柏西利（Palbociclib）的氘代衍生物，目前已獲CDE臨床試驗默示許可，適應癥為HR+/HER2-局部晚期或轉移性乳腺癌等晚期實(shí)體瘤或血液系統腫瘤。

       此外，正大天晴也在氘代藥物領(lǐng)域有所布局，其抗丙肝藥物TQA-3326（達卡他韋氘代衍生物）早已進(jìn)入I期臨床狀態(tài)，但未有更進(jìn)一步的臨床動(dòng)態(tài)。通過(guò)國家知識產(chǎn)權局專(zhuān)利查詢(xún)顯示，正大天晴也有一款哌柏西利氘代衍生物申請了專(zhuān)利（公開(kāi)號：CN106432223A），與泰基鴻諾的TY-302不同之處在于其氘代的位置有所不同。

       氘代藥物研發(fā)趨勢

       此次，多納非尼在頭對頭試驗中相對索拉非尼在生存獲益和安全性上的提升表明，氘代藥物確實(shí)可能在有效性和安全性上相對非氘代藥物存在一定優(yōu)勢。目前，經(jīng)全球獲批上市的氘代藥物僅有氘代丁苯那嗪，而此次多納非尼極有可能憑借優(yōu)異的臨床數據成為全球第二個(gè)上市的氘代藥物，這表明我國在氘代藥物研發(fā)領(lǐng)域走在了世界前列。

       然而通過(guò)上述對國內氘代藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)的介紹不難發(fā)現，我國目前對氘代藥物的研發(fā)還是基于對已有藥物的氘代化。這一過(guò)程建立在早期藥企對氘代藥物認識不足的基礎上，以往很多藥物的氘代衍生物并沒(méi)有被專(zhuān)利保護，給很多在早期就專(zhuān)注于氘代藥物研發(fā)的企業(yè)遺留下很多規避相關(guān)氘代原型藥物專(zhuān)利的空間。

       但是隨著(zhù)各大藥企對氘代藥物認識的加深，現在越來(lái)越多的新藥在申請專(zhuān)利時(shí)都將相應的氘代衍生物寫(xiě)入權利要求書(shū)中，對已有藥物氘代化的研發(fā)之路已經(jīng)越來(lái)越不可行。在這一趨勢中，如若還想在氘代藥物領(lǐng)域深耕，就必須研發(fā)全新結構的氘代藥物。不得不承認，這對國內藥企是一個(gè)很大的挑戰，但還是期待全新結構氘代藥物的研發(fā)可以在國內生根發(fā)芽乃至開(kāi)花結果。

       參考來(lái)源：

       1. 藥物臨床試驗登記與信息公示平臺

       2. 各公司官方網(wǎng)站

       3. 國家知識產(chǎn)權局官方網(wǎng)站       

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