仿制藥一致性評價工作是中國正在進行的藥政體系改革的組成部分，也是影響廣大患者用藥安全與療效的重要工作。我國是制藥大國，但并非制藥強國；開展仿制藥一致性評價，一方面可以提高藥品的質量，降低百姓用藥支出，另一方面，通過提高制藥行業(yè)的整體水平，可以推動我國醫(yī)藥產業(yè)的國際化。

       從2016年開始，仿制藥一致性評價的大幕正式緩緩地拉開，仿制藥一致性評價首先從口服固體制劑開始。目前，對固體口服制劑的仿制藥一致性評價工作已經步入正軌；

       2017年12月22日和2018年3月14日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）相繼發(fā)布《已上市化學仿制藥（注射劑）一致性評價技術要求（征求意見稿）》和《藥物注射劑研發(fā)技術指導意見》的通知，但此項工作遲遲未向前推進。2019年10月國家藥監(jiān)局發(fā)布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》、《已上市化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求（征求意見稿）》，注射劑一致性評價工作終于獲得明顯推進。根據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫查詢的數(shù)據(jù)，截止至2020年5月14日，已有266個產品通過一致性評價，其中注射劑產品為32個。

       2020年5月14日，NMPA發(fā)布了《國家藥監(jiān)局關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》（2020年第62號），為這項工作提供了新的技術指導和法規(guī)依據(jù)。

       注射劑產品相比于口服固體制劑來講，質量風險較高，除了產品本身的特性和生產工藝以外，包裝材料和輔料是影響其質量和安全性較多的因素。本系列文章主要介紹注射劑一致性評價中常見的包裝材料及注射劑所用輔料的應用和進展。

       在本文中主要討論預灌封注射器的主要技術標準和生產廠家，以及相關行業(yè)發(fā)展態(tài)勢?！痘瘜W藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求（征求意見稿）》中對直接接觸藥品的包裝材料和容器作了詳細的要求："注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家局頒布的包材標準，或USP、EP、JP的要求；應根據(jù)藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質量的包裝材料和容器；按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則（試行）》、《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則（試行）》等相關技術指導原則開展包裝材料和容器的相容性研究；根據(jù)加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性，建議在穩(wěn)定性考察過程中增加樣品倒置等考察，以全面研究內容物與膠塞等密封組件的相容性。；注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑，以保證藥品質量與參比制劑一致。"

       預灌封注射器的歷史

       預灌封注射器是近年來發(fā)展起來的新型藥包材，它不屬于醫(yī)療器械，而是藥品包裝系統(tǒng)的組成部分，具有儲存藥品和普通注射兩種作用，全球第1支預灌封注射器于1984年誕生于美國BD公司，此后，逐漸為美國、歐洲市場熟悉并接受。預灌封注射器主要用于**、生物制品、生化類產品、抗血栓藥、美容產品等高產值產品的包裝，也可用于眼科、耳科、骨科、婦科等手術沖洗。2019年，全球預灌封注射器市場規(guī)模達到了46億美元，是所有形式的包裝容器中增長速度最快的。國內的預灌封注射器研究起步較晚，中國的第一支玻璃預灌封注射器2005年誕生于山東威高集團。

       預灌封注射器的分類和組成

       預灌封注射器一般分為玻璃預灌封注射器和塑料預灌封注射器，產品主要分為帶注射針和不帶注射針兩類，玻璃產品的規(guī)格有0.5ml-20ml，塑料產品的規(guī)格有5ml-50ml。預灌封注射器一般為組合件，主要由管套、活塞、推桿、錐頭和護帽組成。帶注射針的為針頭嵌入式，由針管，針頭護帽，活塞和推桿組成；不帶針的分為錐頭式和螺旋頭式，錐頭式由針管，錐頭頭護帽，活塞和推桿組成;螺旋頭式由針管,螺旋頭護帽,螺旋頭,活塞和推桿組成。

       預灌封注射器注射針一般為不銹鋼材料，其余材質全部采用高品質玻璃、塑料和橡膠，確保了產品的安全可靠；另一方面，預灌封注射器省去了藥品從包裝到針筒的轉移，有效減少了因吸附造成的浪費并避免了藥品的交叉污染和二次污染；此外，預灌封注射器采用定量加注藥液的方式，比醫(yī)護人員手工灌注更加精確。

       預灌封注射器的主要技術標準

       預灌封注射器各類配件均有單獨的標準（如預灌封注射器用硼硅玻璃針管YBB00062012、預灌封注射器用不銹鋼注射針YBB10072012、預灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞YBB30012012、預灌封注射器用溴化丁基橡膠活塞YBB30022012、預灌封注射器用聚異戊二烯橡膠針頭護帽YBB30032012等等），預灌封注射器組合件國內執(zhí)行的標準為YBB00112004-2015，主要技術指標有以下幾個：

       1-預灌封注射器器身密合性 預灌封注射器器身密合性直接影響其使用適應性能，是各生產企業(yè)重點關注的指標之一。

       2-預灌封注射器應力值 玻璃預灌封注射器生產過程中要經過退火的過程，預灌封注射器內應力一旦超標，會有不定時的自爆和受到輕微外力誘導即破裂的可能，給使用造成很大的安全隱患。對預灌封注射器內應力進行科學的檢測可以幫助企業(yè)進行分析和改進產品的內應力指標，有效降低市場風險。

       3-預灌封注射器活塞滑動性 活塞滑動性是檢測預灌封注射器的一項重要檢測指標，因為推動活塞時，活塞和玻璃針管內壁會產生一定的阻力，在實際使用中力值過大會造成注射困難，力值過小會注射過快過猛造成危險。

       4-預灌封注射器注射針鋼性測試項目 不銹鋼針在應用過程中，要求其具備一定的剛性，保證在使用過程中鋼針不易彎曲，減小醫(yī)療事故發(fā)生的可能性。

       另外，國際上預灌封注射器還有ISO 11040系列標準，如ISO 11040-4（預灌封注射器用玻璃針管），ISO 11040-5（預灌封注射器用活塞），ISO 11040-6（預灌封注射器用塑料針管），ISO 11040-7（預灌封注射器組合件的包裝系統(tǒng)），ISO 11040-8（預灌封注射器組合件的要求和測試方法）。

       預灌封注射器的主要廠家

       經過作者檢索，發(fā)現(xiàn)預灌封注射器配件生產廠家眾多，因此本文主要介紹預灌封注射器組合件的生產廠家。

       目前**、生物重組基因、單抗、微球及血液制品領域迅速發(fā)展，預灌封產品市場發(fā)展空間巨大，全國預灌封注射器約有 3.5 億支的市場空間，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局CDE原輔包登記信息公示的數(shù)據(jù)，預灌封注射器組合件的主要進口廠商有：BD、Gerresheimer Buende GmbH、SCHOTT Schweiz AG、Nipro Pharma Packaging International、株式會社愛爾特、泰爾茂株式會社、大成化工株式會社等。預灌封注射器組合件國內的生產企業(yè)主要有：山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司、山東威高普瑞醫(yī)藥包裝有限公司、山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司、山東省藥用玻璃股份有限公司、山東永聚醫(yī)藥科技有限公司、寧波正力藥品包裝有限公司等。

       預灌封注射器與制劑共同審評審批結果有兩種：已批準在上市制劑使用的原料/輔料/包材(A)、尚未通過與制劑共同審評審批的原料/輔料/包材（I）。（詳見表1）

       表1 CDE預灌封注射器登記信息統(tǒng)計表

       部分生產企業(yè)介紹

       BD

       BD是一家全球化的醫(yī)療技術公司，也是全球最早生產預灌封注射器的廠家，目前擁有玻璃預灌封注射器和塑料預灌封注射器生產線，以及注射器或針頭等系列組件，可提供半成品、成品全系列規(guī)格的預灌封注射器。BD為全球預灌封注射器的龍頭，約占全球市場份額的70%左右，為預灌封市場的領導者和行業(yè)標準的主要制定者之一。多數(shù)生物制藥公司都與BD公司有項目合作,BD為眾多生物技術藥物、慢性病治療藥物、**產品等成功提供或定制了預灌封注射器組合方案。2016年BD制藥系統(tǒng)預灌封注射器生產線在蘇州啟動建設。

       山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司

       威高集團藥品包裝制品公司和山東威高普瑞醫(yī)藥包裝有限公司均隸屬于威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司，是中國第一家取得注冊證的預灌封注射器(預充式注射器)生產廠家，也是國內預灌封注射器的龍頭企業(yè)，其產品品種涵蓋整個預灌封注射器(預充式注射器)規(guī)格。

       山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司

       山東淄博民康藥業(yè)包裝有限公司，成立于2004年，該公司擁有亞洲第一條、世界第四條完整預灌封注射器生產線，不僅填補了國內空白，并打破了國外對該產品的壟斷。公司主導產品為1.0ml、2.25ml、3.0ml 預灌封注射器，公司被山東省科技廳批準為"預灌封注射器研究開發(fā)中心"。

       山東省藥用玻璃股份有限公司

       山東藥玻是目前是亞洲規(guī)模較大的藥用玻璃包裝制品和丁基膠塞系列產品生產基地，是國內藥用玻璃制品行業(yè)的細分領域龍頭，傳統(tǒng)產品一直牢牢占據(jù)國內市場的絕對主導地位，公司在2011年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的"預灌封注射器組合件"注冊證，并建成了完整的預灌封注射器產品生產線。

       說明：本文不構成價值判斷和投資建議。

       參考資料：

       1. 國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網；

       2. Insight數(shù)據(jù)庫；

       3. 百庫文庫：預灌封注射器介紹；

       4. BD官網；

       5. 山東威高集團醫(yī)用高分子制品股份有限公司官網。

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。