2020年，新冠疫情肆虐，全球各行各業(yè)都受到嚴(yán)重影響，而對于制藥行業(yè)也存在明顯影響。在新冠疫情未能得到有效控制的形勢下，各國藥政機(jī)構(gòu)對自己管轄范圍內(nèi)各類藥企的各類GXP認(rèn)證工作和檢查工作以及制藥企業(yè)對原輔包供應(yīng)商等的現(xiàn)場審計(jì)工作都受到了極大的限制；如何在疫情期間有效的組織開展合規(guī)認(rèn)證和供應(yīng)商審計(jì)工作成為各國藥政機(jī)構(gòu)以及諸多的國內(nèi)外制藥企業(yè)面臨的挑戰(zhàn)。

       現(xiàn)場審計(jì)有很多的制約因素，例如需要充足的人力、足夠的財(cái)力、供應(yīng)商的配合等；除此之外，還會受到天氣、交通、國家入境政策等復(fù)雜因素的影響。和傳統(tǒng)的現(xiàn)場審計(jì)模式相比較而言，遠(yuǎn)程審計(jì)則是一種新的探索，也是對傳統(tǒng)審計(jì)模式的良好補(bǔ)充。但是遠(yuǎn)程審計(jì)既需要強(qiáng)大的信息化系統(tǒng)建設(shè)工作、暢通的信息傳遞方式的支持，同時又需要前期充分的溝通以及審計(jì)人員的豐富審計(jì)經(jīng)驗(yàn)。近年來，中國國家藥監(jiān)局、FDA、歐盟以及世衛(wèi)組織等藥政系統(tǒng)都在積極探索遠(yuǎn)程審計(jì)的具體實(shí)踐；而隨著2020年初新冠疫情的日益加重，導(dǎo)致全球范圍內(nèi)的國際檢查和跨境供應(yīng)商審計(jì)工作均按下暫停鍵，這無疑加速了遠(yuǎn)程審計(jì)應(yīng)用的進(jìn)程。雖然在客觀條件限制下，各國藥政機(jī)構(gòu)和大型制藥企業(yè)積極采用遠(yuǎn)程審計(jì)模式，但是由于企業(yè)、行業(yè)協(xié)會、監(jiān)管部門等各自的關(guān)注點(diǎn)不同，對遠(yuǎn)程審計(jì)也存在不同的理解和認(rèn)識。本文將匯總世界各國藥政機(jī)構(gòu)和制藥行業(yè)針對遠(yuǎn)程審計(jì)工作的法規(guī)和最新實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，分享給中國制藥同仁。

       歐盟

       2020年4月20日，歐盟發(fā)布一項(xiàng)指南更新，說明了由于COVID-19疫情導(dǎo)致的國際安全措施和旅行限制對GMP和GDP有關(guān)的現(xiàn)場檢查造成的干擾，歐洲委員會、歐盟藥品評審署（EMA）和成員國主管部門已同意采取一系列措施， 減少其影響。這其中包括將GMP證書、生產(chǎn)和進(jìn)口許可（有時間限制）的有效期，以及GDP證書和藥品批發(fā)許可（有時間限制）的有效期，延長到2021年年底。如果需要將進(jìn)行遠(yuǎn)程審計(jì)，以支持延長有效期，并在可行的情況下盡快進(jìn)行現(xiàn)場審計(jì)。

       2020年6月10日，歐盟 EMA發(fā)布了COVID-19疫情大流行期間GCP遠(yuǎn)程檢查指南《Guidance on remote GCP inspections during the COVID-19 pandemic》。在該指南中EMA強(qiáng)調(diào)，遠(yuǎn)程檢查"并不能完全替代GCP現(xiàn)場檢查"，明確表示只對研究者場所開展遠(yuǎn)程檢查并不可行。同時EMA指出，與現(xiàn)場檢查相比，對遠(yuǎn)程檢查準(zhǔn)備工作的要求要高出很多。檢查組需要盡早與申辦方或申請人聯(lián)系，明確遠(yuǎn)程檢查是否具有可行性。另外，與現(xiàn)場檢查相比，遠(yuǎn)程檢查需要檢查員和檢查組做好更具針對性的準(zhǔn)備；而且鑒于這類檢查的特殊性，在遠(yuǎn)程檢查時檢查員可能需要同時管理幾個系統(tǒng)，因此遠(yuǎn)程檢查所花的時間，可能會比現(xiàn)場檢查更長。

       2020年10月15日，歐盟EMA又發(fā)布了GMP/GDP和PMF遠(yuǎn)程評估指南《Guidance relate to GMP/GDP and PMF distant assessments》，詳細(xì)介紹了計(jì)劃、準(zhǔn)備以及實(shí)施遠(yuǎn)程評估的詳細(xì)流程。

       歐盟對中國境內(nèi)制藥企業(yè)實(shí)施遠(yuǎn)程審計(jì)的案例，浙江京新制藥公司算一個。經(jīng)過前期多方的溝通協(xié)調(diào)和巨大的努力，在2020年11月25日，浙江京新藥業(yè)正式接受了德國的官方遠(yuǎn)程審計(jì)，檢查官通過現(xiàn)場連線視頻對生產(chǎn)車間現(xiàn)場、設(shè)備設(shè)施驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證報告、產(chǎn)品共線生產(chǎn)評估等進(jìn)行審查，最后對公司在檢查前遞交的各項(xiàng)數(shù)目資料和視頻現(xiàn)場的審查回復(fù)給出積極評價，最終順利進(jìn)行了遠(yuǎn)程審計(jì)。

       和浙江京新相比，奧地利的Lupuca Pharma GmbH則沒有這樣幸運(yùn)。這家公司的業(yè)務(wù)主要是contract manufacturing of niche products and medium batches in the pharmaceutical industry。經(jīng)過官方遠(yuǎn)程審計(jì)，Lupuca Pharma GmbH被警告；其主要缺陷涉及供應(yīng)商審計(jì)、變更管理、偏差管理、設(shè)備確認(rèn)、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等方面。

       FDA

       同樣因?yàn)樾鹿谝咔?，F(xiàn)DA于2020年3月首次宣布推遲對監(jiān)管設(shè)施以及其它相關(guān)活動的現(xiàn)場檢查，之后FDA使用了多種基于風(fēng)險的方法來確保藥品的安全性，包括遠(yuǎn)程評估、進(jìn)口禁令以及其他合規(guī)性要求等。同時FDA開發(fā)了一種評分系統(tǒng)，以幫助FDA確定何時及何處優(yōu)先進(jìn)行國內(nèi)檢查是最為安全的。COVID-19風(fēng)險評分系統(tǒng)（COVID-19 Advisory Rating system）使用實(shí)時數(shù)據(jù)，根據(jù)州和國家、地區(qū)數(shù)據(jù)定性和定量地評估本地COVID-19病例數(shù)。根據(jù)國家、地區(qū)的風(fēng)險級別，決定僅執(zhí)行關(guān)鍵檢查任務(wù)、謹(jǐn)慎執(zhí)行所有檢查、或是恢復(fù)所有監(jiān)管活動。

       UK

       英國本屬于歐盟，在英國決定脫歐后，英國藥政部門雖然繼續(xù)執(zhí)行歐盟原有的藥政政策，但是也在很多方面展示自己的風(fēng)格。2020年3月20日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）宣布在COVID-19疫情爆發(fā)期間會基于風(fēng)險對GXP檢查工作進(jìn)行優(yōu)先排序。在發(fā)布進(jìn)一步的通知之前，MHRA將只對與英國政府的COVID-19或其它任何潛在嚴(yán)重公眾健康風(fēng)險相關(guān)的情況進(jìn)行響應(yīng)，且只有無法進(jìn)行遠(yuǎn)程評估時，才執(zhí)行現(xiàn)場檢查。其它現(xiàn)場檢查將暫時采用法規(guī)中替代的監(jiān)管形式，如辦公室遠(yuǎn)程書面評估。這將促進(jìn)企業(yè)和英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）將注意力集中在服務(wù)持續(xù)性上面，且臨床試驗(yàn)許可申請不會受到影響。

       WHO

       WHO在COVID-19疫情大流行期間，努力采取系列措施來解決無法進(jìn)行預(yù)認(rèn)證(PQ)現(xiàn)場檢查的情況：如增加對生產(chǎn)場所的GMP/QMS書面評估（如適用）；擴(kuò)大顧問團(tuán)規(guī)模，增加PQT的工作能力；增加藥品評估的外部審評員；根據(jù)公眾健康需求對藥品進(jìn)行優(yōu)先排序；提高遠(yuǎn)程工作能力和工具。

       國內(nèi)

       隨著中國藥政體系不斷健全，中國國家藥監(jiān)局也逐步采用基于風(fēng)險的手段來對藥品研發(fā)、注冊和上市后監(jiān)管采用靈活的措施。例如北京天衡研究院是一家藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)，在2018年10月，就接受了CFDI的遠(yuǎn)程藥品研制現(xiàn)場核查。參見下面截圖：

       自2016年開始試點(diǎn)的MAH制度，對于中國制藥行業(yè)影響深遠(yuǎn)。在2019年12月1日開始，中國藥品市場全面正式實(shí)施MAH制度。為了配合MAH法規(guī)的實(shí)施，NMPA也逐步發(fā)布針對MAH的檢查法規(guī)。

       2020年3月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《藥品上市許可持有人檢查工作程序（征求意見稿）》中明確持有人檢查包括現(xiàn)場檢查和書面檢查兩種形式?，F(xiàn)場檢查指藥品監(jiān)督管理部門委派檢查組至持有人研制、生產(chǎn)、經(jīng)營相關(guān)活動現(xiàn)場進(jìn)行核查的檢查方式；書面檢查指藥品監(jiān)督管理部門要求持有人遞交檢查材料，并對其遞交材料進(jìn)行核查的檢查方式。

       這里的書面檢查實(shí)際上就是遠(yuǎn)程檢查的一種形式，適用于質(zhì)量和安全風(fēng)險較低的檢查任務(wù)，例如對委托其他企業(yè)或者單位開展生產(chǎn)、經(jīng)營相關(guān)活動的持有人進(jìn)行的常規(guī)檢查。

       總之，在制藥行業(yè)快速發(fā)展和突發(fā)疫情面前，各國藥政機(jī)構(gòu)，以及制藥行業(yè)都對自己的審計(jì)對象逐步采用基于風(fēng)險的檢查策略。從目前情況看，2021年年度歐美新冠疫情不會減弱，因此遠(yuǎn)程審計(jì)估計(jì)會被更大范圍和頻率的使用。

       參考文獻(xiàn)

       1- NMPA信息

       2- FDA信息

       3- EMA信息

       4- MHRA信息

       5- 北京天衡信息       

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國際認(rèn)證、國際注冊、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項(xiàng)目的風(fēng)險管理工作。