隨著中草藥的開發(fā)利用，較多的中藥材及食物中發(fā)現(xiàn)含有槲皮素， 如蘆丁、連翹、洋蔥、蔓越莓、蘋果中都含有槲皮素及其衍生物。槲皮素是研究較為廣泛的黃酮類化合物之一，其強(qiáng)大的抗氧化和抗炎活性已被充分證明， 具有很強(qiáng)的生物學(xué)活性及廣泛的藥理作用。槲皮素對(duì)心血管系統(tǒng)疾病有治療作用，但因其水溶性極低，口服吸收差，生物利用度低，槲皮素在心血管疾病新劑型中的研究應(yīng)用也越來越受到關(guān)注。

       1、改善心臟功能，減輕心肌肥厚

       研究發(fā)現(xiàn)槲皮素可以抑制腹主動(dòng)脈縮窄的心肌肥大并改善心臟舒張功能，在原代心肌細(xì)胞中，槲皮素能顯著減少血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥厚的表面積和心房促鈉尿因子 mRNA 水平，同時(shí)槲皮素能增加蛋白酶體 GSK3 的活性。在自發(fā)高血壓大鼠中，槲皮素能減輕高血壓病，顯著減少左心室與體重的比率。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，槲皮素能濃度依賴性的抑制亮氨酸摻入 H9C2 細(xì)胞，并減少肥大細(xì)胞的表面積，表明槲皮素能有效抑制血管緊張素 II 誘導(dǎo)的 H9C2 細(xì)胞的肥大。此外，抑制心肌肥厚可以有效的減少心血管疾病的死亡率，在腹主動(dòng)脈縮窄術(shù)后 3 周的大鼠與假手術(shù)組大鼠比較，心臟體重比率增加，而服用槲皮素手術(shù)組心肌肥厚完全被抑制，相關(guān)的丙二醛產(chǎn)物也明顯減少。在模型組 ERK1/2，p38 MAPK、Akt 和 GSK-3β的活性明顯隨壓力負(fù)荷的增加而增加，應(yīng)用槲皮素處理后，這些蛋白活性被抑制，表明槲皮素可以抑制壓力性心肌肥厚的發(fā)展，并能通過減少氧化應(yīng)激狀態(tài)和抑制 ERK1/2、p38 MAPK、Akt 和 GSK-3β的活性發(fā)揮保護(hù)作用。

       2、抗血小板，防止血栓形成

       糖尿病與心血管罹患風(fēng)險(xiǎn)存在相關(guān)，有學(xué)者在 1 型糖尿病模型鼠中，探討了槲皮素對(duì)血小板功能及含鐵氯化物誘導(dǎo)形成的頸動(dòng)脈血栓的作用。研究發(fā)現(xiàn)服用槲皮素的糖尿病模型鼠比未服用槲皮素對(duì)照組大鼠相比，保持了明顯的較高的血流速度。此外槲皮素處理組能顯著的減少糖尿病引起的血小板高聚集性，表明槲皮素可以有效的抑制糖尿病中血栓的形成，在糖尿病治療中可作為一種抗血小板藥物進(jìn)行應(yīng)用。此外，槲皮素可以抑制由膠原，二磷酸腺苷及花生四烯酸引起的血小板聚集、激動(dòng)劑誘導(dǎo)的 GPIIb/IIIa 活化，同時(shí)槲皮素還能抑制血小板顆粒的胞外分泌。槲皮素可以完全抑制 PI3K 和 Src 激酶，適度抑制 Akt1/2 ，并輕度抑制 p38及 ERK1/2。將槲皮素與二磷酸腺苷和凝血噁烷 A 抑制劑聯(lián)合應(yīng)用可以有效抑制血小板的延展。槲皮素的抗血小板聚集效果還與 Fyn 激酶的活性抑制及 Syk、PLCγ2 的酪氨酸磷酸化有關(guān)。

       3、擴(kuò)張血管降血壓

       臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，槲皮素?cái)z入大于 500 mg/d 超過 8 周，可以有效的降低收縮壓和舒張壓。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有研究者從腎動(dòng)脈高壓大鼠觀察到槲皮素可以直接影響大鼠的主動(dòng)脈壓力，發(fā)現(xiàn) 5 ~ 10 mol/L 的槲皮素可以迅速緩解由乙酰膽堿引起的高血壓大鼠的血管壓力，表明槲皮素可通過減少血管彈性來降低血壓。而在自發(fā)性高血壓大鼠中也能觀察到槲皮素的抗高血壓效果。

       4、改善冠狀動(dòng)脈血循環(huán)

       有學(xué)者研究槲皮素對(duì)穩(wěn)定型冠心病( CHD) 患者中心血流動(dòng)力學(xué)和心肌缺血參數(shù)的影響， 根據(jù) 24 h 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測，在槲皮素治療的影響下，室性早搏( PVC) 數(shù)量顯著減少，顯示了槲皮素在 CHD 條件下的心臟保護(hù)特性。研究槲皮素和代謝物對(duì) U46619 誘導(dǎo)收縮的影響，通過制備豬冠狀動(dòng)脈部分用于等長張力記錄或測定 cGMP 含量，證明了槲皮素可選擇性的調(diào)節(jié)豬分離的冠狀動(dòng)脈中 cGMP 依賴性松弛和相關(guān)耐受性，通過內(nèi)皮依賴性作用抑制受體介導(dǎo)的豬分離冠狀動(dòng)脈收縮，這有益于治療心絞痛患者。

       槲皮素在心血管疾病方面具有一定的療效，然而其低水溶性限制了生物利用度，影響了槲皮素的治療效果。雖然槲皮素與其他藥物聯(lián)用，可以改善口服吸收差的缺點(diǎn)， 但其口服生物利用度依然很低，為提高槲皮素的生物利用度，提高藥物的療效，國內(nèi)外學(xué)者通過大量的實(shí)驗(yàn)，將其制備成不同劑型，主要有納米制劑、脂質(zhì)體、自微乳、固體分散體、膠束、包合物等劑型， 這些劑型不僅能提高槲皮素的生物利用度，也為槲皮素的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

       1、納米制劑

       采用單乳液溶劑蒸發(fā)技術(shù)開發(fā)了基于聚丙交酯 -羥基乙酸共聚物( PLGA) 聚合物的槲皮素納米粒子，并對(duì)其進(jìn)行體外評(píng)價(jià)，結(jié)果表明與純槲皮素相比，其體內(nèi)利尿活性更好，PLGA 聚合物基納米粒子可能是槲皮素遞送的潛在選擇?？诜纹に丶{米結(jié)晶混懸液能明顯改變藥物在大鼠體內(nèi)藥物動(dòng)力學(xué)過程， 促進(jìn)藥物的吸收， 有效地提高口服生物利用度。有學(xué)者開發(fā)了雙重乳化液( DE) ，其中混合了橄欖油，亞麻籽油和魚油作為油相，槲皮素被包含在 O /W 納米乳液( QN) 中，因此可以在水相中自由分散， 顯著改善了 DE /QN 的氧化穩(wěn)定性，將槲皮素包含其中，可以提高藥物的穩(wěn)定性。此外，有學(xué)者利用大鼠原位腸灌注法和相對(duì)生物利用度實(shí)驗(yàn)方法，對(duì)比研究槲皮素混懸液、磷脂復(fù)合物、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體3 種劑型的體內(nèi)、外生物學(xué)特性， 結(jié)果顯示槲皮素納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體通過提高檞皮素的脂溶性和水溶性， 增加被動(dòng)滲透， 從而提高了檞皮素的口服生物利用度。利用低溫乳化蒸發(fā)-固化法制備槲皮素負(fù)載納米脂質(zhì)載體( QT-NLC) ， 結(jié)果表明， QT-NLCs 可以促進(jìn)槲皮素的滲透，增加槲皮素在表皮和真皮中的滯留量，增強(qiáng)槲皮素發(fā)揮藥效。

       2、自微乳

       利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面法優(yōu)化處方，制備槲皮素自微乳制劑。當(dāng)油酸，聚乙二醇，甘油酯-聚氧乙烯 3，5蓖麻油-二乙二醇單乙基醚，三者比例為 27.0：55.6：17.4( w：w：w) 時(shí)乳化迅速，溶解度為 67.87 mg·g -1，用水稀釋 50 倍后平均粒徑為 25.26 nm， Zeta 電位為 -6.73 mV。制備的槲皮素自微乳制劑質(zhì)量穩(wěn)定，工藝簡單，為槲皮素在心血管系統(tǒng)中新劑型的開發(fā)提供依據(jù)。有學(xué)者制備姜黃素-槲皮素自微乳( CUR-QUE-SMEDDS) 給藥體系， 選擇 Capryol 90 為油相，Cremophor RH40 為表面活性劑，Transcutol HP 為助表面活性劑，制備的 CUR-QUE-SMEDDS 為澄明液體，流動(dòng)性、穩(wěn)定性良好，遇水可自發(fā)形成 O /W 型微乳，可以增加疏水藥物姜黃素和槲皮素的溶解度，改善姜黃素在炎癥表面分布，促進(jìn)吸收，發(fā)揮兩者的協(xié)同效果，從而增強(qiáng)療效。

       3、分散體

       有學(xué)者介紹了一種創(chuàng)新的熒光基單油酸基cubosome 分散體，由丹磺?；c PEO-PPO-PEO 嵌段共聚物PF108 的親水臂末端綴合，這種新型熒光標(biāo)記嵌段共聚混合物可有效穩(wěn)定水溶液中立方體制劑， 用其包封槲皮素， 不會(huì)破壞槲皮素的形態(tài)和結(jié)構(gòu)， 這種新的 cubosome 制劑在分子納米醫(yī)學(xué)中有一定的潛在用途。以聚乙烯吡咯烷酮( PVP)聯(lián)用輕質(zhì)碳酸鈣( PCC) 為載體制備槲皮素固體分散體， 得到 PVP聯(lián)用 PCC 作為混合載體所制備的槲皮素固體分散體具有速釋效果，能顯著改善槲皮素的溶出行為，且穩(wěn)定性良好。

       4、膠束

       采用薄膜水合法制備含槲皮素 的混合聚合物膠束( MPM) 。體外釋放實(shí)驗(yàn)證明，與自由槲皮素相比，MPM 表現(xiàn)出槲皮素 的持續(xù)釋放，與純槲皮素 相比， MPM 在水性介質(zhì)中高度穩(wěn)定，槲皮素的溶解度也顯著提高。通過殼聚糖衍生化制成新型膠束載體材料 N- ( 4-咪唑甲基) -羥乙基殼聚糖( MHC) ，通過對(duì)其體內(nèi)外釋放實(shí)驗(yàn)表明，槲皮素-MHC 呈現(xiàn)明顯的緩釋特征，與槲皮素溶液相比，槲皮素-MHC 膠束能明顯改善藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間，AUC 顯著升高，從而增強(qiáng)其藥效。

       槲皮素具有很廣泛的藥理學(xué)活性，特別是在心血管方面具有很廣泛的藥理作用，不僅可以降血壓、降血脂，還具有抗血栓，抑制心肌肥厚等作用，具有很大的臨床應(yīng)用前景。但是槲皮素的吸收依然是一個(gè)尚在解決中的問題，如何提高槲皮素的吸收率需要進(jìn)一步的研究和探討；其次槲皮素的研究大部分集中在細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體和臨床實(shí)驗(yàn)研究方面的論證還不夠豐富，期望未來在槲皮素的臨床應(yīng)用方面能有更大的進(jìn)展，充分的挖掘其應(yīng)用于心血管疾病治療的潛能。

       參考文獻(xiàn)：

       [1]陳振華,胡曉艷,趙滕,許泉,王靜,熊印華,周斌.槲皮素對(duì)心血管系統(tǒng)疾病的影響及其新劑型研究進(jìn)展[J].時(shí)珍國醫(yī)國藥,2019,30(02):440-443.

       [2]梁艷玲,蔣威.槲皮素的心血管保護(hù)作用研究進(jìn)展[J].解剖學(xué)研究,2018,40(05):444-448.

       作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，畢業(yè)于華南理工大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。