日前，據(jù)CDE官網(wǎng)，樂普生物科技股份有限公司PD-1單抗「普特利單抗注射液」在國(guó)內(nèi)遞交第二個(gè)適應(yīng)癥上市申請(qǐng)獲受理，據(jù)悉申報(bào)的適應(yīng)癥為：衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）實(shí)體瘤。
普特利單抗（HX008）是一款差異化設(shè)計(jì)的PD-1抗體，在IgG4的Fc區(qū)引入S254T/V308P/N434A突變延長(zhǎng)半衰期。1期臨床試驗(yàn)顯示:HX008單次給藥半衰期為17-24天，穩(wěn)定后半衰期為18-38天。該藥是樂普生物首 個(gè)遞交上市申請(qǐng)的藥品，2021年7月其二線治療黑色素瘤的上市申請(qǐng)（相關(guān)受理號(hào)：CXSS2101008）。
此次普特利單抗的新適應(yīng)癥上市申請(qǐng)是基于其單藥治療MSI-H或dMMR晚期實(shí)體瘤的關(guān)鍵性2期臨床研究結(jié)果。該研究由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的黃鏡教授牽頭，27家參研單位，共入組100例受試者，研究中患者每三周靜脈注射一次普特利單抗200mg，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)不耐受的**或停藥。
截止2021年6月3日，該試驗(yàn)臨床總響應(yīng)率（ORR）為46.0%，疾病控制率（DCR）為70.0%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）尚未達(dá)到，12個(gè)月無進(jìn)展生存比例為55.1%。中位總生存期（OS）尚未達(dá)到，6個(gè)月、9個(gè)月、12個(gè)月的OS率分別為86.0%、79.4%和76.6%。
在DNA復(fù)制過程中，當(dāng)負(fù)責(zé)修復(fù)錯(cuò)配的蛋白質(zhì)丟失或無功能時(shí)，就會(huì)發(fā)生錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR），導(dǎo)致在某些類型癌癥中出現(xiàn)MSI-H腫瘤。2016年Ronald J Haus等人利用全基因組外顯子測(cè)序方法分析發(fā)現(xiàn)MSI-H在18種癌癥均有出現(xiàn)，在所有癌種中的發(fā)生率約為14%，其中子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率接近30%，結(jié)腸腺癌、胃癌的發(fā)生率均為19%左右。
衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）/錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（dMMR）是迄今為止對(duì)免疫治療療效預(yù)測(cè)價(jià)值最高的泛瘤種生物標(biāo)記物。已有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明，免疫療法在MSI-H/dMMR患者治療中具有極為顯著的臨床獲益。目前，國(guó)外已經(jīng)3款PD-1單抗被批準(zhǔn)用于治療MSI-H/dMMR腫瘤。
在國(guó)內(nèi)，僅Keytruda被NMPA批準(zhǔn)用于單藥一線治療KRAS、NRAS和BRAF基因均為野生型、不可切除或轉(zhuǎn)移性MSI-H/dMMR結(jié)直腸癌患者。不過，替雷利珠單抗、斯魯利單抗和恩沃利單抗也已遞交針對(duì)MSI-H/dMMR腫瘤的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)。
此外，據(jù)CDE官網(wǎng)，目前國(guó)內(nèi)還有幾款PD-1/L1單抗被開發(fā)用于治療MSI-H/dMMR腫瘤，詳見下表。而且還有兩款PD-1/CTLA-4靶向的雙特異性抗體AK104和QL1706也被開發(fā)用于治療MSI-H/dMMR實(shí)體瘤。
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