12月17日，bluebird bio宣布FDA已受理elivaldogene autotemcel用于治療18歲以下腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (CALD)患者的BLA，同時授予該申請優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為2022年6月17日。
腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ALD），又稱X-連鎖隱性遺傳的Schilder病，主要影響男性，是由于X染色體長臂上的ABCD1基因缺陷，導(dǎo)致患者細胞中的過氧化物酶小體異常，無法代謝飽和極長鏈脂肪酸（VLCFA），使其堆積在大腦白質(zhì)和腎上腺皮質(zhì)和血漿中，侵害腦神經(jīng)系統(tǒng)的保護層——髓鞘質(zhì)，妨礙神經(jīng)傳導(dǎo)作用，腎上腺功能減退。腦腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良 (CALD)是ALD中最嚴重的一種，大約40%的ALD男童患者會發(fā)展為CALD，據(jù)統(tǒng)計全球大約每21000名男性新生兒中就有1名被診斷為CALD。CALD是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，癥狀通常發(fā)生于兒童時期（中位年齡為7歲），可迅速導(dǎo)致進行性、不可逆的神經(jīng)功能喪失和死亡。
目前，CALD唯一的治療選擇是同種異體造血干細胞移植（allo-HSCT）。allo-HSCT對于早期CALD患者有效，但卻存在移植失敗、移植物抗宿主?。℅vHD）和機會性感染等潛在的并發(fā)癥。
elivaldogene autotemcel利用 Lenti-D慢病毒載體，在體外將ABCD1基因的功能性拷貝導(dǎo)入到患者自身的造血干細胞中，再輸回到患者體內(nèi)產(chǎn)生ALD蛋白，從而促進VLCFAs的分解。2021年7月，該藥在歐洲被批準用于治療年齡在18歲以下，攜帶ABCD1基因突變、沒有HLA匹配的同胞造血干細胞（HSC）供體可用的早期CALD患者，商品名為Skysona。
Skysona在歐洲獲批是基于關(guān)鍵性2/3期臨床研究ALD-102的數(shù)據(jù)。該研究主要療效終點是無主要功能障礙（MFD）生存期，90%（n=27/30）的患者達到第24個月無MFD的生存終點，且大多數(shù)患者的神經(jīng)功能得以維持。
此外，3期ALD-104試驗也正在進行中。所有完成ALD-102的患者，以及未來完成ALD-104的患者都將入組一項名為LTF-304的長期隨訪研究。在長期隨訪中，Lenti-D顯示出對無MFD生存期的持久影響。大多數(shù)患者（n=26/27，96.3%）存活，并在研究末次隨訪期間維持無MFD狀態(tài)，中位隨訪時間為3.2年（38.6個月，13.4-82.7個月）。
此次elivaldogene autotemcel在美國的BLA也是基于上述數(shù)據(jù)。不過，今年8月，bluebird bio在Q2財報中提到，F(xiàn)DA再次暫停了elivaldogene autotemcel用于CALD的3期臨床研究。一份骨髓增生異常綜合征(MDS)疑似意外嚴重不良反應(yīng)(SUSAR)的報告顯示，其使用的載體慢病毒Lenti-D的特定設(shè)計特征，可能是受試者患上MDS的促成因素。但仍期待未來elivaldogene autotemcel可以順利在美國獲批。
除了elivaldogene autotemcel，bluebird bio另外一款基因療法Zynteglo（betibeglogene autotemcel，beti-cel）也已獲批上市。Zynteglo是一款使用BB305慢病毒載體(LVV)制造的一次性基因療法，BB305LVV是第三代自滅活LVV，包含一個細胞（非病毒）調(diào)控元件，僅在紅細胞譜系（RBC及其前體）中驅(qū)動基因表達。2019年6月，該藥被EC有條件批準用于治療12歲及以上的非β0/β0基因型輸血依賴性β-地中海貧血患者。在美國，F(xiàn)DA于上個月受理Zynteglo用于治療β- 地中海貧血癥的BLA，并授予該申請優(yōu)先審查資格，PDUFA日期為 2022年5月20日。Zynteglo也是一種天價藥物，據(jù)悉其最新價格大約180萬美元，是繼諾華脊髓性肌萎縮癥基因療法Zolgensma之后全球第二貴藥物。
值得一提的是，Zynteglo進展并不順利，由于試驗中出現(xiàn)了急性髓細胞白血病(AML)的疑似意外嚴重不良反應(yīng),今年2月，bluebird bio宣布暫停1/2期研究HGB-206和3期研究HGB-210，并調(diào)查患者出現(xiàn) AML 的原因，以確定是否與生產(chǎn)中使用的BB305慢病毒載體有關(guān)，同時終止Zynteglo的上市銷售。3月份，Bluebird Bio宣布經(jīng)數(shù)據(jù)分析其慢病毒載體BB305不太可能是AML的病因。但直到7月，Zynteglo才重新恢復(fù)在市銷售。
此外，bluebird bio還有一款治療鐮狀細胞病的基因療法——lovo-cel。該療法也是一款使用LVV的慢病毒基因療法，前身與beti-cel相同，均為候選產(chǎn)品LentiGlobin，其驗證性臨床研究HGB-210已經(jīng)達到3期階段。該療法治療鐮狀細胞病1/2期研究HGB-206的C組最新數(shù)據(jù)顯示：C組35名受試患者接受lovo-cel治療后，所有患者的中位總血紅蛋白較基線時的8.5g/dL上升，達到大于11g/dL。所有患者的鐮狀血紅蛋白（HbS）占總血紅蛋白的比例低于60%，基因治療衍生的非鐮狀血紅蛋白（HbA-T87Q）至少占比40%。同時，C組中患者的溶血標志物接近正常水平。安全性方面，研究者暫未報告任何移植物抗宿主病 (GvHD)、移植物失敗、可復(fù)制慢病毒或載體介導(dǎo)的插入性腫瘤等嚴重不良事件。
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