2021年全球ICIs市場規(guī)模超300億美元，獲批數(shù)量、適應癥進入爆發(fā)期

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作者：憶來源：憶

2022-04-01

近日，BMS由 LAG-3抑制劑relatlimab和PD-1單抗nivolumab組成的固定劑量復方制劑Opdualag獲FDA批準，用于治療不可切除或轉移性黑色素瘤的成人和12歲及以上兒童患者。

LAG-3，即淋巴細胞激活基因-3，又稱為CD233，是一種在效應T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞表面表達的免疫檢查點蛋白，能夠調(diào)節(jié)T細胞的反應、激活和生長。臨床前研究表明，對LAG-3通路的抑制可恢復耗竭T細胞的效應功能，并可能促進抗腫瘤反應。而且，研究發(fā)現(xiàn)LAG-3表達水平和LAG-3+細胞浸潤與腫瘤進展、預后不良相關。此次Opdualag的獲批，意味著relatlimab成為繼CTLA-4、PD-1/PD-L1之后全球批準的第3類免疫檢查點抑制劑（ICI）。

免疫檢查點抑制劑（ICI）利用人體自身的免疫系統(tǒng)，通過誘導、增強免疫應答，殺滅腫瘤細胞，是過去十年腫瘤學領域最重要的成就。據(jù)不完全統(tǒng)計，此前全球監(jiān)管機構針對PD-1、PD-L1、CTLA-4三個免疫抑制劑靶點已經(jīng)批準了多款抗體藥物（詳見下表），其中PD-1抗體有11個，PD-L1抗體有5個，CTLA-4有1個。值得一提的是，我國藥企在PD-1/L1單抗市場也占有舉足輕重的地位，已斬獲多款產(chǎn)品，而且部分產(chǎn)品如信迪利單抗、特瑞普利單抗等也開始進軍國際市場，已在美國遞交BLA。

全球已獲批的免疫抑制劑

近年來，ICIs進入飛速發(fā)展的時期，獲批數(shù)量和適應癥不斷增加，隨之其市場規(guī)模也不斷擴大。其中PD-1單抗Keytruda獲批適應癥最多，銷售額也最高，僅默沙東記錄的銷售額就高達171.86億美元。而且，Keytruda銷售額連續(xù)兩年穩(wěn)居全球藥品銷售額排行榜第二的位置（COVID-19相關產(chǎn)品除外）。縱觀近年來這些ICIs的銷售情況，全球ICIs市場體量不斷擴大，2021年至少達到335.86億美元，預計未來還將持續(xù)擴張。

近年來已上市ICIs銷售情況

除了上述抑制性免疫檢查點靶點，TIM-3、TIGIT、4-1BB、B7-H3、LILRB2、VISTA、BTLA等也是目前藥企積極布局的熱門靶點。

● TIM-3，即T細胞免疫球蛋白-3，是一類T細胞表面抑制性分子，能夠引起癌癥與慢性病毒感染過程中T細胞的衰竭。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫，全球有46款在研TIM-3靶向藥，包括TIM-3/PD-1靶向雙抗（如羅氏的RG-7769、阿斯利康的AZD-7789），其中諾華的sabatolimab進展最快，已處于III期臨床。該藥是諾華開發(fā)一款TIM-3靶向人源化IgG4k抗體，用于治療骨髓增生異常綜合癥（MDS）和急性髓性白血?。ˋML），曾被EC授予治療MDS的孤兒藥稱號。

● TIGIT，即T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域，是T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）共有的抑制性受體，可抑制NK細胞和T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。據(jù)藥融云數(shù)據(jù)庫，全球有59款TIGIT靶向藥，其中多款處于III期臨床試驗階段，如百濟神州的ociperlimab、羅氏的tiragolumab、吉利德/Arcus Bioscience的domvanalimab、默沙東的MK-7684A（vibostolimab+pembrolizumab組成的復方制劑）。

● 4-1BB,又名CD137,是一種T細胞共刺激分子，屬于腫瘤壞死因子受體（TNF）超家族的重要成員，主要表達于活化的CD4+和CD8+T細胞，及自然殺傷細胞（NK細胞）等。目前，全球藥企圍繞4-1BB靶點開發(fā)出100多款藥物，藥物類型主要是單特異性抗體和雙特異性抗體。輝瑞開發(fā)的Utomilumab進展相對較快，處于III期臨床。Utomilumab是一款人源化IgG2單抗，與BMS的Urelumab作用機制不同，既可激活4-1BB，又可阻斷與4-1BBL的結合，因此對免疫細胞的激動能力相對較溫和，安全性較高。目前，Utomilumab正在探索與PD-1抑制劑聯(lián)用的方案，2016年公布的該藥聯(lián)用K藥的Ⅰb期臨床試驗結果顯示：聯(lián)用療法治療實體瘤整體ORR達26%（6/23）。

● B7-H3（CD276）是一種I型跨膜蛋白，屬于B7免疫共刺激和共抑制家族成員，越來越多的證據(jù)表明B7-H3在免疫細胞中主要發(fā)揮共抑制作用，有利于腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。目前，全球圍繞B7-H3靶點開發(fā)出38款藥物，其中Y-mAbs Therapeutics的omburtamab進展最快，已遞交治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）/軟腦膜（LM）轉移的神經(jīng)母細胞瘤兒童患者的BLA。該藥是一種B7-H3靶向單抗，在腦室內(nèi)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）給藥前已被**標記。omburtamab由美國紀念斯隆·凱特林癌癥中心（MSK）的研究人員開發(fā)，并由MSK獨家授權給Y-mAbs Therapeutics，2020年12月賽生藥業(yè)通過與Y-mAbs Therapeutics簽訂一項許可協(xié)議，獲得omburtamab和Danyelza（GD2靶向單抗）在大中華區(qū)的獨家合作開發(fā)和商業(yè)化權利。