JAK，即Janus Kinase（Janus激酶），屬于非受體抑制劑蛋白絡(luò)氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四種蛋白，其中JAK1、JAK2和TYK2廣泛存在于各種組織和細(xì)胞中，JAK3主要存在于骨髓細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、NK細(xì)胞及活化的B細(xì)胞、T細(xì)胞中。
JAK被激活之后，將使其具有酪氨酸激酶活性并成對結(jié)合，二聚體 JAK 能發(fā)生自發(fā)性磷酸化，與 STAT 蛋白結(jié)合，使 STAT 轉(zhuǎn)錄因子磷酸化并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，影響DNA 轉(zhuǎn)錄，從而影響基因的表達(dá)。而JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)等許多重要的生物學(xué)過程。目前，JAK1、JAK3已成為自身免疫性疾病、炎癥等疾病的新型靶點，適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎等。JAK2已成為血液系統(tǒng)疾病的新型靶點，適應(yīng)癥包括骨髓纖維化等。
據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球已經(jīng)批準(zhǔn)11款JAK抑制劑，詳見下表。其中蘆可替尼已經(jīng)開發(fā)出乳膏劑Opzelura，2021年9月被FDA批準(zhǔn)用于短期和非持續(xù)性慢性治療接受外用處方療法未能充分控制病情或當(dāng)這些療法不可取、非免疫功能低下的輕度至中度特應(yīng)性皮炎（AD）青少年（年齡≥12歲）和成人患者。而且，Opzelura用于治療成人和青少年（年齡＞12歲）白癜風(fēng)患者的sNDA正在歐美接受審查。Incyte和輝瑞是JAK抑制劑領(lǐng)域的頭部玩家，手持2款以上產(chǎn)品。
從首批時間可以看出，2018年以后JAK抑制劑進(jìn)入爆發(fā)期，2019年、2020年每年批準(zhǔn)3款產(chǎn)品。同時，據(jù)公司財報，全球JAK抑制劑市場規(guī)模也不斷擴(kuò)大，2021年突破90億美元，其中Jakavi/Jakafi、Xeljanz、Olumiant和Rinvoq四款產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入重磅行列。
此外，目前全球還有多款在研JAK抑制劑，詳見下表。除了上述已獲批JAK抑制劑斬獲的適應(yīng)癥，JAK抑制劑還被開發(fā)用于治療斑禿、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。其中在斑禿適應(yīng)癥領(lǐng)域進(jìn)展較快的有禮來的Olumiant、輝瑞的Ritlecitinib、澤璟生物的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的SHR0302。斑禿(AA)被認(rèn)為是遺傳與環(huán)境因素共同導(dǎo)致的毛囊特異性自身免疫疾病，臨床表現(xiàn)為突然發(fā)生的斑狀脫發(fā)。據(jù)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，全球約2%的人患有AA，國內(nèi)約為0.27%的人患有AA。目前，AA治療多采用外用糖皮質(zhì)激素、米諾地爾，以及內(nèi)服免疫抑制制劑，急需有效的治療藥物。JAK抑制劑極有潛力成為AA領(lǐng)域的新生力量。
自身免疫性疾病是除心血管疾病和癌癥外的第三大慢性病，預(yù)計其2025年市場規(guī)模將達(dá)到1522億美元。作為自身免疫性疾病藥物市場的一類重要藥物，無論目前還是以后JAK抑制劑領(lǐng)域的競爭都將十分激烈，企業(yè)要想從中分一杯羹，可以在適應(yīng)癥細(xì)分領(lǐng)域做努力。
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