Bcl-2抑制劑研發(fā)火熱：Venetoclax進入重磅行列，亞盛醫(yī)藥、百濟神州等積極布局

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作者：憶來源：憶

2022-07-11

目前，Bcl-2已成為腫瘤治療領域新興的藥物靶點。但自該靶點發(fā)現(xiàn)至今三十多年，僅Venetoclax一款Bcl-2抑制劑獲批上市。

Bcl-2，即B細胞淋巴瘤-2，是調(diào)控細胞凋亡的關鍵蛋白之一。依據(jù)結(jié)構(gòu)、功能的不同，Bcl-2家族蛋白可分為三類：（1）抑制細胞凋亡蛋白，如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL；（2）促進細胞凋亡蛋白，如Bak、Bax；（3）僅含BH3結(jié)構(gòu)域的促細胞凋亡蛋白，如Bad、Puma。

當細胞受到多種內(nèi)源性凋亡信號（如細胞因子缺失、藥物誘導等）刺激時，Bcl-2蛋白家族成員調(diào)控線粒體通透性轉(zhuǎn)變孔（MPTP）不可逆地過度開放，導致膜間隙的細胞色素C進入胞漿與凋亡蛋白活化因子-1（Apaf-1）結(jié)合，募集Caspase-9前體，使其通過自我剪切活化。活化的Caspase-9激活下游Caspase-3介導的級聯(lián)反應，引起細胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，Bcl-2在人類的多種腫瘤組織和細胞中過表達，且與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及治療抵抗密切相關。

目前，Bcl-2已成為腫瘤治療領域新興的藥物靶點。但自該靶點發(fā)現(xiàn)至今三十多年，僅Venetoclax一款Bcl-2抑制劑獲批上市。Venetoclax由艾伯維和基因泰克聯(lián)合開發(fā)，通過引入吲哚基團和氮雜吲哚基團，對Bcl-2具有亞納摩爾的親和力，對Bcl-xL和Bcl-W的親和力較弱，與Mcl-1的親和力很差，目前已先后被FDA批準三個適應癥：（1）二線用于染色體17p缺失異常的慢性淋巴細胞白血?。–LL）（2016/04）；（2）聯(lián)合CD20抗體rituximab二線治療慢性淋巴細胞白血?。–LL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）（2016/08）；（3）聯(lián)合阿扎胞苷或地西他濱或低劑量阿糖胞苷一線治療急性粒細胞白血?。ˋML）。

艾伯維和羅氏共同負責Venetoclax在美國市場的商業(yè)化（品牌名：Venclexta），艾伯維負責Venetoclax在美國以外市場的商業(yè)化（品牌名：Venclyxto）。據(jù)艾伯維財報，2017年至2021年Venetoclax的銷售額分別為3.4億美元、7.92億美元、13.37億美元和18.2億美元。

此外，目前還有多款在研Bcl-2抑制劑，詳見下表。值得一提的是，我國藥企如亞盛醫(yī)藥、百濟神州等積極布局Bcl-2抑制劑市場。其中亞盛醫(yī)藥自主研發(fā)的APG-2575是全球第二、國內(nèi)首個進入關鍵注冊臨床階段且具有明確療效的Bcl-2選擇性抑制劑，正在全球范圍內(nèi)開展涉及多個血液腫瘤和實體瘤適應癥的臨床試驗。2022年歐洲血液學協(xié)會年會（EHA 2022）上公布的該藥治療中國復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL)患者的1期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：APG-2575在劑量爬升至800mg/天時仍具有良好的耐受性，未觀察到腫瘤溶解綜合征（TLS），并在多種復發(fā)難治血液腫瘤，包括慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）、邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）、套細胞淋巴瘤（MCL）以及T細胞NHL中均展現(xiàn)出初步療效。

全球部分在研Bcl-2抑制劑

BGB-11417是一種經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造的、對Bcl-2蛋白有更高活性和選擇性的抑制劑，同時對Bcl-xL等其他凋亡蛋白同樣具有較高選擇性，使其在血液腫瘤可能具有潛在更好的療效。今年EHA中報道的兩項針對BGB-11417 的早期研究結(jié)果表明，BGB-11417在劑量爬坡過程中B細胞腫瘤及AML患者耐受良好，且在未達到臨床試驗2期推薦劑量階段已經(jīng)顯示出較好的抗腫瘤活性。

BAKX Therapeutics的BKX-001以催化方式與BAX的觸發(fā)位點結(jié)合，刺激BAX的構(gòu)象變化，驅(qū)動腫瘤細胞凋亡。研究表明，BKX-001在包括白血病和淋巴瘤在內(nèi)的各種血液惡性腫瘤及實體瘤中均具有活性，而且BKX-001與Bcl-2抑制劑的組合顯示出極強的協(xié)同作用，有望實現(xiàn)對耐藥腫瘤的治療。

此外，圍繞上述Bcl-2抑制劑企業(yè)達成數(shù)項合作：（1）2020年6月，亞盛醫(yī)藥與阿斯利康建立臨床研究合作，評估APG-2575聯(lián)合Acerta Pharma的BTK抑制劑Calquence在復發(fā)難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的臨床效果；（2）2020年10月，復星醫(yī)藥控股子公司復創(chuàng)醫(yī)藥與禮來簽訂《許可協(xié)議》，將FCN-338在除中國大陸、中國香港及中國澳門之外的全球其它區(qū)域的權(quán)益獨家授權(quán)給禮來，交易金額達4.4億美元；（3）2021年7月，Ipsen和BAKX Therapeutics簽訂獨家全球合作協(xié)議，以研究、開發(fā)、制造和商業(yè)化BKX-001，據(jù)協(xié)議Ipsen需向BAKX Therapeutics支付1450萬美元預付款，以及高達8.375億美元的里程碑付款。

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