在國(guó)務(wù)院發(fā)布44號(hào)文（2015年）、加入ICH（2017年）、新《藥品管理法》頒布（2019年）等新政保障下，港交所18A和科創(chuàng)板等資本加持下，我國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)得以快速發(fā)展。如今，中國(guó)創(chuàng)新藥進(jìn)入“出海”爆發(fā)期。

       歷史數(shù)據(jù)

       近年來(lái)，中國(guó)藥企通過(guò)License-out將創(chuàng)新藥權(quán)益授權(quán)給海外藥企的交易不斷增多，這意味著海外藥企對(duì)我國(guó)新藥研發(fā)能力的肯定，License-out項(xiàng)目的數(shù)量及金額也成為了衡量中國(guó)創(chuàng)新藥出海戰(zhàn)績(jī)的直觀標(biāo)尺。

       1.License-out項(xiàng)目數(shù)量

       2007年3月6日，微芯生物將西達(dá)本胺海外權(quán)益以2800萬(wàn)美元轉(zhuǎn)讓給滬亞生物，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)創(chuàng)新藥出海“零的突破”。

       截至2022年6月6日，中國(guó)創(chuàng)新藥license-out項(xiàng)目共77個(gè)。從2019年開(kāi)始，數(shù)量逐年增加，2021年達(dá)到驚人的28個(gè)。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       2.License-out項(xiàng)目交易總額

       從披露數(shù)據(jù)來(lái)看，2007-2022年license-out項(xiàng)目交易總額約有308億美元，可以說(shuō)，license-out對(duì)國(guó)內(nèi)藥企，尤其是新興Biotech緩解現(xiàn)金流壓力起到重要作用。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       3.License-out項(xiàng)目首付款

       2007-2022年統(tǒng)計(jì)到的首付款總額約為32億美元。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       多維度分析

       1.美國(guó)是授權(quán)金額最高的地區(qū)

       美國(guó)作為全球藥物創(chuàng)新的領(lǐng)頭羊，據(jù)BCG分析，2021年，美國(guó)占了全球創(chuàng)新藥市場(chǎng)的一半以上（55%）。從中國(guó)藥企license-out項(xiàng)目來(lái)看，美國(guó)也是授權(quán)數(shù)量最多、金額最高的地區(qū)，獲美國(guó)藥企青睞更是中國(guó)藥企證明自己實(shí)力的有力證據(jù)。

       77個(gè)license-out項(xiàng)目中，授權(quán)地區(qū)包含美國(guó)且仍在推進(jìn)中的項(xiàng)目有39個(gè)，其余地區(qū)授權(quán)項(xiàng)目38項(xiàng)，授權(quán)美國(guó)數(shù)量占比超過(guò)半數(shù)。從2020年開(kāi)始，這一數(shù)字急劇上升，2021年，中國(guó)license-out項(xiàng)目授權(quán)美國(guó)地區(qū)多達(dá)17個(gè)。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       77個(gè)license-out項(xiàng)目中，授權(quán)美國(guó)項(xiàng)目交易總額225億美元，其他地區(qū)83億美元，美國(guó)占比73%。2021年授權(quán)美國(guó)交易總額約為141億美元，目前是歷史之最。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       授權(quán)美國(guó)項(xiàng)目首付款約26億美元，占比82%。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       2.臨床價(jià)值決定交易額

       License-out項(xiàng)目絕大多數(shù)是“首付款+里程碑付款+銷(xiāo)售分成”的分階段付款形式，首付款金額很大程度上代表著license-out項(xiàng)目的臨床價(jià)值。

       2007年到2022年間，首付款超過(guò)1億美元的項(xiàng)目有8個(gè)。

       首付款超過(guò)1億美元的license-out項(xiàng)目

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       細(xì)看這8個(gè)license-out項(xiàng)目，可以看出，這些項(xiàng)目要么是PD-1這個(gè)免疫療法大熱靶點(diǎn)，要么具備成為“best-in-class”藥物潛力，要么在某一適應(yīng)癥上全球臨床進(jìn)度領(lǐng) 先。

       例如，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽在I期臨床階段即顯示出高ORR水平，屬于best-in-class產(chǎn)品。而榮昌生物HER2-ADC維迪西妥單抗在尿路上皮癌適應(yīng)癥上臨床進(jìn)度全球領(lǐng) 先。

       3.早期創(chuàng)新藥項(xiàng)目逐漸受到青睞

       統(tǒng)計(jì)34個(gè)授權(quán)美國(guó)項(xiàng)目中，授權(quán)時(shí)在臨床前試驗(yàn)階段的有16個(gè)，I期臨床階段的項(xiàng)目7個(gè)，II期臨床階段的項(xiàng)目5個(gè)，III期臨床階段的項(xiàng)目3個(gè)，已上市階段的項(xiàng)目III個(gè)。從發(fā)生交易所處的研發(fā)階段來(lái)看，早期項(xiàng)目（臨床前+I期臨床）逐年增加。

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       近幾年，臨床前項(xiàng)目逐漸受到青睞，尤其到2021年，臨床前項(xiàng)目有9個(gè)?？梢钥闯觯R床前項(xiàng)目首付款金額相對(duì)來(lái)說(shuō)不大，但是都是有潛力的一些項(xiàng)目。例如，F(xiàn)ibroGen就是看中CCR8項(xiàng)目和HFB1011在腫瘤免疫領(lǐng)域的潛力。

       授權(quán)時(shí)在臨床前試驗(yàn)階段的license-out項(xiàng)目

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       當(dāng)前困境

       總的來(lái)說(shuō)，目前，大多數(shù)中國(guó)創(chuàng)新藥研發(fā)思路主要是借鑒海外已經(jīng)上市的first-in-class藥物，進(jìn)行fast-follow研發(fā)。license-out項(xiàng)目仍將中國(guó)臨床數(shù)據(jù)作為賣(mài)出去的砝碼，授權(quán)金額也不是大多數(shù)創(chuàng)新藥企的主要收入來(lái)源。

       根據(jù)BCG分析，我國(guó)創(chuàng)新藥企海外營(yíng)收只占15%，而國(guó)外制藥巨頭海外收入平均占比都超過(guò)60%。特別是，日本武田海外營(yíng)收占比高達(dá)82%，而中國(guó)藥企海外營(yíng)收占比最高的復(fù)星也才35%。

       然而，近兩三年來(lái)，在研發(fā)內(nèi)卷以及醫(yī)保靈魂砍價(jià)的雙重夾擊下，國(guó)內(nèi)營(yíng)收已經(jīng)難以支撐國(guó)內(nèi)藥企經(jīng)營(yíng)研發(fā)，海外市場(chǎng)的價(jià)值愈發(fā)凸顯，征服海外成為國(guó)內(nèi)藥企走出目前困境的重要途徑。

       如何破局

       1.創(chuàng)新是發(fā)展的第一動(dòng)力

       首先，產(chǎn)品療效要過(guò)硬。

       就拿目前唯二獲FDA批準(zhǔn)的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥來(lái)說(shuō)，不管是百濟(jì)神州的澤布替尼還是傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽，能獲FDA批準(zhǔn)上市，都是靠自身優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)。

       傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽能夠獲FDA批準(zhǔn)上市，正是基于其漂亮的臨床數(shù)據(jù)才批準(zhǔn)其上市。支撐其上市的一項(xiàng)關(guān)鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結(jié)果顯示，中位隨訪12.4個(gè)月時(shí)，獨(dú)立委員審查的客觀緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴(yán)格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。

       這些數(shù)據(jù)優(yōu)于已獲批上市的競(jìng)品BCMA CAR-T療法Abecma。

       其次，拓寬藥物研發(fā)類(lèi)別。

       除了單抗，ADC藥物、基因治療（核酸類(lèi)藥物）等也可以作為研發(fā)重點(diǎn)。作為全球首 個(gè)CAR-T藥物Abecma2021年?duì)I收有1.64億美元。據(jù)Evaluate Vantage估測(cè)，西達(dá)基奧侖賽在2026年的銷(xiāo)售額可達(dá)到17億美元。

       最后，技術(shù)上要有所突破。

       例如，天境生物的CD47單抗通過(guò)反向篩選降低了紅細(xì)胞毒 性，因此獲得艾伯維青睞。

       2.走全球臨床試驗(yàn)路子

       回看這些成功出海的license-out項(xiàng)目，I期臨床階段大多數(shù)選擇全球試驗(yàn)，憑借全球臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)賣(mài)出去，然后海外合作方進(jìn)一步推進(jìn)II/III期臨床試驗(yàn)。

       加科思就是第一個(gè)“吃螃蟹的人”。2018年4月，加科思在美國(guó)開(kāi)展SHP-2抑制劑I期臨床，2020年6月授權(quán)艾伯維合作全球開(kāi)發(fā)。

       自身推進(jìn)全球I期臨床后授權(quán)海外的中國(guó)license-out項(xiàng)目

       （根據(jù)公開(kāi)資料整理）

       3.國(guó)際化人才是成功關(guān)鍵因素

       挖掘這些license-out項(xiàng)目背后，幾乎每一個(gè)都有豐富的全球制藥巨頭臨床相關(guān)工作背景，有些甚至有FDA審評(píng)背景。

       一方面，在海外醫(yī)藥巨頭有從業(yè)背景的高級(jí)人才紛紛加入中國(guó)創(chuàng)新藥企。

       2018年，輝瑞原大中華區(qū)總裁吳曉濱加入百濟(jì)神州；2019年，諾華原臨床監(jiān)督運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)人Melika Davis加入百濟(jì)神州；2021年，阿斯利康原東區(qū)RGM、銷(xiāo)售顧問(wèn)委員主席張岸巍，加入羅欣集團(tuán)；2022年1月，原阿斯利康腫瘤事業(yè)部總經(jīng)理殷敏加入百濟(jì)神州，擔(dān)任大中華區(qū)首席商務(wù)官。

       不管是傳統(tǒng)Pharma還是新興Biotech，這些藥企背后都有具有海外藥企豐富從業(yè)經(jīng)驗(yàn)的人才。

       另一方面，F(xiàn)DA審評(píng)員迎來(lái)歸國(guó)潮。

       2017年，中國(guó)正式加入人用藥品技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)理事會(huì)（ICH），真正開(kāi)始融入國(guó)際藥品監(jiān)管體系，中國(guó)創(chuàng)新藥的中美雙報(bào)之路由此開(kāi)啟。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2019年后，每年幾乎都有二三十位前FDA審評(píng)員回國(guó)，如今這個(gè)群體的規(guī)模已經(jīng)超過(guò)了100人。

       人才對(duì)license-out項(xiàng)目成功出海至關(guān)重要。

       百濟(jì)神州的澤布替尼成功在美國(guó)上市就離不開(kāi)出色的注冊(cè)團(tuán)隊(duì)。

       2015年開(kāi)始，澤布替尼注冊(cè)團(tuán)隊(duì)就與FDA溝通產(chǎn)品開(kāi)發(fā)計(jì)劃，直到2018年，F(xiàn)DA才最終同意百濟(jì)神州提出的做法。經(jīng)過(guò)多次溝通，在2016-2018的3年間，澤布替尼先后獲得FDA授予的“孤兒藥認(rèn)定”、“突破性療法認(rèn)定”、“優(yōu)先審評(píng)”等多項(xiàng)特殊認(rèn)定，這些促成了FDA對(duì)產(chǎn)品加速獲批的認(rèn)可。

       前途是光明的，道路是曲折的，中國(guó)創(chuàng)新藥企如何擺脫“內(nèi)卷之困”，走出去，奔向星辰大海，需要多方面努力。

       本文所有統(tǒng)計(jì)圖表均截至2022年6月6日，本文觀點(diǎn)僅代表筆者一家之言，如有片面，歡迎留言討論。

       參考資料：

       1.招商證券-醫(yī)藥生物行業(yè)創(chuàng)新藥系列報(bào)告（一）：出海路徑篇，創(chuàng)新藥系列報(bào)告框架與中國(guó)創(chuàng)新藥企出海理想路徑假設(shè)

       2.創(chuàng)新藥出海，8圖解密

       作者簡(jiǎn)介：@菜菜，畢業(yè)于上海交通大學(xué)藥學(xué)專(zhuān)業(yè)，多年來(lái)一直在藥監(jiān)系統(tǒng)工作，擅長(zhǎng)醫(yī)藥熱點(diǎn)分析，政策解讀等。