Nectin-4：實體瘤治療潛力靶點，Padcev表現(xiàn)亮眼，石藥集團等國內藥企積極布局

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作者：憶來源：憶

2023-02-14

在研Nectin-4靶向藥藥物類型多樣，除了ADC，還涉及PDC、多肽、雙抗和CAR-T療法，不過這些藥物大多處于臨床早期。適應癥方面，Nectin-4靶向藥被開發(fā)用于治療UC、膀胱癌、三陰性乳腺癌等實體瘤。

2月13日，石藥集團發(fā)布公告宣布旗下子公司巨石生物已與Corbus Pharmaceuticals訂立獨家授權協(xié)議，將Nectin-4靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）SYS6002在美國、歐盟國家、英國、加拿大、澳大利亞、冰島、列支敦士登、挪威及瑞士的開發(fā)及商業(yè)化權益授權給Corbus Pharmaceuticals。

據(jù)協(xié)議，Corbus Pharmaceuticals將向巨石生物支付750萬美元預付款，1.3億美元潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款，以及最多5.55億美元潛在銷售里程碑付款。

SYS6002采用石藥集團專有的酶催化定點抗體偶聯(lián)技術，能將有效的有絲分裂抑制劑MMAE針對性地導向Nectin-4表達的癌細胞，其連接子的穩(wěn)定性有助于將高濃度的MMAE送達腫瘤中，并同時通過減少不良的全身暴露量而將副作用減低。目前，SYS6002處于1期臨床，適應癥為實體瘤。

值得一提的是，SYS6002是石藥集團出海的第二款ADC。2022年7月，石藥集團將Claudi18.2靶向ADC藥物SYSA1801在大中華地區(qū)（包括中國大陸、中國香港、中國澳門及中國臺灣）以外地區(qū)的開發(fā)及商業(yè)化權益獨家授權給ElevatioOcology，交易金額超10億美元。

Nectin-4靶點研究進展

Nectin是一種細胞粘附分子，在相鄰細胞之間形成物理連接，對于實現(xiàn)細胞間通訊、遷移和其他重要細胞過程至關重要。Nectin-4家族包括Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3和Nectin-4四個成員。

其中Nectin-4是一種Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，在成人健康組織中表達量很低，但在多種腫瘤細胞中高表達，如尿路上皮癌、膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肝細胞癌和胰腺癌。而且，Nectin-4與腫瘤的發(fā)生和轉移具有密切的關系，可通過激活PI3K/AKT途徑促進腫瘤細胞增殖、分化、遷移、侵襲等。

目前，Nectin-4已成為多種實體瘤診斷和治療的重要靶點。據(jù)悉，當前全球監(jiān)管機構僅批準1款Nectin-4靶向藥，即安斯泰來/Seattle Genetics（Seagen）的Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）。

Padcev是一種首創(chuàng)ADC藥物，由Nectin-4靶向人IgG1單克隆抗體enfortumab和細胞毒制劑MMAE（單甲基奧瑞他汀E）偶聯(lián)而成。2019年12月，Padcev被FDA加速批準用于治療既往已接受一種PD-1/L1抑制劑治療、并且在新輔助/輔助治療或在局部晚期或轉移性疾病治療中已接受了一種含鉑化療方案的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）患者。2022年12月，Padcev聯(lián)合Keytruda(pembrolizumab)治療不適合接受含順鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的sBLA獲FDA受理。

Padcev上市后市場表現(xiàn)不錯，據(jù)Seagen財報其2022年前三季度Padcev銷售額為3.29億美元。業(yè)界非?？春肞adcev，據(jù)Nature Reviews Drug Discovery文章預測，2026年Padcev銷售額有望達到35億美元，業(yè)績僅次于Enhertu。

除了Padcev，目前全球還有多款在研Nectin-4靶向藥，詳見下表。在研Nectin-4靶向藥藥物類型多樣，除了ADC，還涉及PDC、多肽、雙抗和CAR-T療法，不過這些藥物大多處于臨床早期。適應癥方面，Nectin-4靶向藥被開發(fā)用于治療UC、膀胱癌、三陰性乳腺癌等實體瘤。

全球部分在研Nectin-4靶向藥

值得一提的是，我國藥企如邁威生物、百奧泰生物、君實生物等積極布局Nectin-4靶點。其中邁威生物的9MW2821是國內首個進入臨床的Nectin-4靶向ADC。臨床前研究表明，9MW2821在多個腫瘤模型中均具有良好的腫瘤抑制效果，并且在食蟹猴、小鼠的體內安全性研究中表現(xiàn)出更好的治療窗口。

總結

Nectin-4是一個經(jīng)過充分驗證的腫瘤學靶點，Padcev優(yōu)秀的市場表現(xiàn)也從側面說明Nectin-4靶向藥的市場潛力。然而，目前在研Nectin-4靶向藥數(shù)量并不算多，且大多處于早期臨床階段。我國藥企也積極布局Nectin-4靶點，并且獲得國外藥企的認可。

不過，新藥的開發(fā)是一個高風險項目，Nectin-4靶向藥也并不十分明朗，2022年Silverback Therapeutics公司因擔心出現(xiàn)細胞因子不良事件的發(fā)生終止了Nectin-4免疫激動型ADC藥物SBT6290的開發(fā)。希望未來更多的Nectin-4靶向藥可以順利通過臨床試驗，經(jīng)監(jiān)管機構獲批上市，進而造福更多實體瘤患者。