藥品質量標準是藥品監(jiān)管體系中的重要構成部分，在藥品全生命周期的每個環(huán)節(jié)都發(fā)揮著重要作用，例如研發(fā)、注冊、上市后監(jiān)管、上市后變更等環(huán)節(jié)。

       然而，針對這項至關重要工作的管理，在中國藥政體系中，很長時間確是管理空白。為了彌補上這項缺陷，2023年5月5日，國家藥監(jiān)局再次發(fā)文《藥品標準管理辦法（征求意見稿）》，征集行業(yè)意見。

       此文之所以叫點滴，并不著墨于藥品標準整體體系演變，而是具體討論很多細節(jié)問題。下面就逐次展開話題，討論這個非常重要，但是又糾纏多年的行業(yè)關注點。

       第一部分：藥品標準管理文件的制定歷史

       雖然國家藥監(jiān)局在2023年5月5日再次發(fā)文征集行業(yè)意見，但是針對此話題的法規(guī)工作，卻不是在2023年才啟動的。

       下表列出了中國國家藥監(jiān)局歷次發(fā)文情況：

       更久遠的文件起草歷史，可以追溯到2005年左右。這個重要文件，因為種種原因，經歷了漫長的季節(jié)（不是目前電視熱播?。?1世紀上半葉，還處于征集意見階段。

       第二部分：最新文件的政策方向

       既然這項工作很復雜，也很重要。本文不想展開宏大的敘事，主要針對2023年5月份國家局第二次征集意見稿文件，進行技術討論。

       問題1-《藥品標準管理辦法》（征求意見稿）解決哪些問題？

       分析：根據起草說明，這部重要文件意圖解決如下問題：明確了藥品標準體系構成及標準間的關系；明確藥品標準管理工作各方的職責；強化持有人主體責任落實；建立鼓勵社會各方參與藥品標準制修訂的工作機制；建立藥品標準快速制修訂通道；關于新版《中國藥典》頒布后藥品標準適用性評估等。

       問題2-正式發(fā)布后，會起草哪些配套文件？

       分析：《藥品標準管理辦法》是針對藥品標準管理的綱領性文件，因此很多規(guī)定是原則性描述。為了更具體落實這些工作，會逐步發(fā)布很多配套文件，例如《國家藥品標準加快制修訂程序》、《中藥標準管理專門規(guī)定》、《國家藥品標準物質管理辦法》修訂版等。

       問題3-這份文件一旦定稿發(fā)布，會有過渡期嗎？

       分析：根據起草說明內容，為了給企業(yè)執(zhí)行制度留出必要的適應調整時間，本《辦法》實施擬設置6個月的過渡期。

       問題4-目前中國藥品標準體系包含哪些類型的標準？

       分析：根據征求意見稿內容，國務院藥品監(jiān)督管理部門頒布的《中華人民共和國藥典》（以下簡稱《中國藥典》）和藥品標準為國家藥品標準?！吨袊幍洹吩鲅a本與其對應的現(xiàn)行版《中國藥典》具有同等地位。

       經藥品注冊申請人（以下簡稱申請人）提出，由國務院藥品監(jiān)督管理部門藥品審評中心（以下簡稱藥品審評中心）核定，國務院藥品監(jiān)督管理部門在批準藥品上市許可、補充申請時發(fā)給藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）的質量標準為藥品注冊標準。

       省級中藥標準包括省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門（以下簡稱省級藥品監(jiān)督管理部門）制定的中藥材標準、中藥飲片炮制規(guī)范和中藥 配方顆粒標準。

       這一條內容自然會引起行業(yè)的熱議。因為在過去很多國家局發(fā)布的文件中提到，只要是國家局發(fā)布的標準都屬于國家藥品標準。目前看，這個說法要修改。

       問題5-藥品注冊標準的修訂完善，誰負主要責任？

       分析：文件第四條（工作機制）提到：國家藥品標準和省級中藥標準管理工作實行政府主導、企業(yè)主體、社會參與的工作機制。藥品注冊標準的制修訂工作應當發(fā)揮持有人的主體責任。

       筆者認為，雖然上面原則性規(guī)定很明確。如果MAH就是遲遲不修訂提高注冊標準，必須有管理措施；不然藥品標準不會自動提高。

       問題6-一份國家藥品標準發(fā)布后，會適用于所有MAH的產品嗎？

       分析：這個問題在今天，更多技術人員認識更深刻了。但是在2018年7月份之前，藥典委發(fā)布的公開文件顯示，藥典委對此問題認識也是錯誤的。好在這些錯誤認識停留在2018年7月份。

       文件第八條提到：國家藥品標準頒布后，持有人應當及時對其生產藥品執(zhí)行的藥品標準進行適用性評估，根據評估結果開展相關研究后，按照藥品上市后變更管理相關規(guī)定，提出補充申請、備案或者報告，并按要求執(zhí)行。

       如果有技術人員問：如何提高評估標準適用性的能力？回答就是仔細閱讀ICH指南。讀100遍以上。

       問題7-將落后品種剔除出藥典是正確做法嗎？

       分析：文件的第十六條（藥典品種遴選）規(guī)定：國家藥典委員會按照《中國藥典》編制大綱的要求，將符合品種遴選原則的藥品標準納入《中國藥典》的立項范圍?！吨袊幍洹窇斒蛰d臨床常用、療效確切、使用安全、工藝成熟、質量可控的藥品。

       目前慣例是：對于療效不確切，或者安全性有問題的品種，剔除出藥典。這給人第一印象是藥典委盡職了，你看，把差的品種剔除了。

       然而，如果整體配套措施不到位，這些被剔除出藥典的品種并被沒有被注銷批文，還可以繼續(xù)生產和銷售。而藥典的后續(xù)提高工作，對這些被剔除出藥典的品種，影響甚??；反而起到了保護作用。

       問題8-國家藥品標準加快制修訂程序

       分析：無論如何，這一條也算進步。說明新冠疫情的壓力，迫使行業(yè)監(jiān)管部門反思自己管理手段的不足和滯后。值得點贊。如果這項工作在新冠肆虐的2020年度完成，我更要給藥典委多點贊。

       想一想FDA/EMA發(fā)布了那些評估識別新冠病毒的指南和遠程審計文件，而國家局沉默至今，我還是有些失落。

       問題9-標準批準內容有缺失

       分析：文件的第二十六條（標準批準） 規(guī)定：國務院藥品監(jiān)督管理部門對國家藥典委員會上報的藥品標準草案作出是否批準的決定。予以批準的，以《中國藥典》或者《國家藥品標準頒布件》形式頒布?！吨袊幍洹访课迥觐C布一版。期間，適時開展《中國藥典》增補本制定工作，及時制修訂國家藥品標準。

       但是這一條對于注冊標準的批準流程，以及批準后如何發(fā)布，沒有規(guī)定。

       問題10-一個品種被剔除藥典，是否就算是壽終正寢？

       分析：文件的第二十七條（新版藥典未收載品種）規(guī)定：新版《中國藥典》未收載的歷版《中國藥典》品種，除因安全性、有效性等原因被廢止藥品標準的品種外，仍按原《中國藥典》收載的藥品標準執(zhí)行，但應當符合新版《中國藥典》的通用技術要求。

       這一條規(guī)定很清楚，也算對此問題有一個官方權威解釋了。然而，藥典委發(fā)布新版藥典時，被刪除品種目錄并不和國家局注冊司注銷公告同步，也算行業(yè)監(jiān)管的一個失誤之處。具體情況看問題7的分析。

       問題11-標準適用性評估問題

       分析：文件的第二十八條（不適用藥典情形）提到：新版《中國藥典》或者其他國家藥品標準頒布后，執(zhí)行《中國藥典》或者其他國家藥品標準的，持有人經評估藥品標準不適用新頒布的國家藥品標準有關要求的，應當開展相關研究工作，按照藥品上市后變更管理相關規(guī)定，向藥品審評中心提出補充申請并提供充分的支持性證據。經藥品審評中心審核后，核準其藥品注冊標準。

       這一條很關鍵，也算一個技術進步。但是要想解決這個問題，必須MAH技術實力足夠，官方審評思路科學?？梢越Y合問題6的分析來判斷。

       問題12-廢止條款的不足

       分析：文件的第二十九條（廢止） 規(guī)定：屬于下列情形的，其國家藥品標準應予以廢止：（一）國家藥品標準頒布實施后，同品種的原國家藥品標準；（二）上市許可終止藥品的國家藥品標準；（三）藥品安全性、有效性、質量可控性不符合要求的國家藥品標準；（四）其他應當予以廢止的國家藥品標準。

       其中（二）小款內容不合適。如果一個MAH違法被注銷品種，難道這個品種適用的國家藥品標準就必須被廢止？有可能這個國家藥品標準也被其他MAH使用。

       問題13-注冊標準技術底線

       分析：文件的第三十條（制定原則）規(guī)定：藥品注冊標準應當符合《中國藥典》通用技術要求，不得低于《中國藥典》的規(guī)定。申報注冊品種的檢測項目或者指標不適用《中國藥典》的，申請人應當提供充分的支持性數據。

       請認真閱讀，條款說的是：不得低于《中國藥典》的規(guī)定，而不是必須執(zhí)行藥典具體要求。注冊標準只要不低于藥典通用技術要求即可。

       問題14-再注冊壓力，省局扛得住嗎？

       分析：文件的第三十五條（標準管理）規(guī)定：藥品審評中心或者省級藥品監(jiān)督管理部門在審查藥品再注冊時，應當關注藥品標準適用性與執(zhí)行情況。

       筆者認為，對于國家局審評中心，面對類似問題時應該有足夠能力應對。但是當MAH提出類似問題給省局時，估計某些省局是搞不定的。

       問題15-省級質量標準不能搞幺蛾子

       分析：文件的第四十條（禁止情形）提到：省級中藥標準禁止收載以下品種：（一）無本地區(qū)臨床習用歷史的藥材、中藥飲片；（二）已有國家藥品標準的藥材、中藥飲片、中藥 配方顆粒；（三）國內新發(fā)現(xiàn)的藥材；（四）藥材新的藥用部位；（五）從國外進口、引種或者引進養(yǎng)殖的非我國傳統(tǒng)習用的動物、植物、礦物等產品；（六）經基因修飾等生物技術處理的動植物產品；（七）其他不適宜收載入省級中藥標準的品種。

       這一條好，避免很多省局趁機搞地方保護主義。

       問題16-輔料包材標準的管理措施

       分析：文件第五十四條（輔料包材標準管理） 提到：《中國藥典》中藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器標準的制修訂，參照本辦法中國家藥品標準有關規(guī)定執(zhí)行。藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器標準的執(zhí)行，應當符合關聯(lián)審評和藥品監(jiān)督管理的有關規(guī)定。

       筆者認為，上面這段內容只是解決了管理的原則問題。至于具體細節(jié)，還需要發(fā)布配套文件來厘清。

       第三部分：加入ICH后的藥典協(xié)調工作

       自2017年6月份以來，中國NMPA加入ICH以后，已經做了大量工作，取得了不錯的成績。然而，在質量標準協(xié)調方面，雖然過去6年了，還沒有取得突破性工作。我們雖然從新聞中感知有工作在進行，但是無具體成果發(fā)布。

       筆者建議，先從菌種協(xié)調和數據修約規(guī)則協(xié)調開始入手，逐步加強和國際標準的協(xié)調工作。

       系列文章：《兔年談之一：歐盟關鍵法規(guī)和指南檢索應用》、《兔年談之二：FDA指南更新計劃釋放行業(yè)監(jiān)管新信號》、《兔年談之三：中藥研發(fā)之激戰(zhàn)2023》

       作者簡介：zhulikou431，高級工程師、PDA會員、ISPE會員、ECA會員、PQRI會員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗證、藥品研發(fā)和注冊、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計、國際認證、國際注冊、質量體系建設與維護領域，以及無菌檢驗、環(huán)境監(jiān)控等領域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關注制藥宏觀領域趨勢分析和制藥企業(yè)并購項目的風險管理工作。