系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一種發(fā)病機(jī)制尚不明確的慢性自身免疫性疾病，可導(dǎo)致全身多個(gè)器官受累，主要包括腎 臟、關(guān)節(jié)、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等。貝利尤單抗（Belimumab）是一種全人源免疫球蛋白單克隆抗體，能夠與可溶性 B淋巴細(xì)胞刺激因子（B-lymphocyte stimulator，BLyS）結(jié)合并抑制其生物活性。目前，貝利尤單抗靜脈用制劑及皮下用制劑被批準(zhǔn)用于年齡大于18 歲的活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性 SLE 患者的治療，而美國(guó)、歐盟、巴西、中國(guó)、日本和俄羅斯等國(guó)家已批準(zhǔn)在5歲以下的兒童患者中靜脈使用貝利尤單抗。2020年，貝利尤單抗還成為美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療成人活動(dòng)性狼瘡性腎炎（Lupus nephritis，LN）的藥物。
B細(xì)胞及 BLyS 在SLE發(fā)病機(jī)制中的作用
研究發(fā)現(xiàn)，遺傳、激素、環(huán)境以及免疫系統(tǒng)的異常等因素都參與了SLE 的發(fā)生發(fā)展，而細(xì)胞損傷和體液免疫的異常在其中起著關(guān)鍵性作用。T淋巴細(xì)胞紊亂、B淋巴細(xì)胞異常活化，導(dǎo)致多種自身抗體產(chǎn)生，形成免疫復(fù)合物沉積在器官和組織中，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)生各種炎癥和細(xì)胞損傷，最終造成受累器官的損害。大量研究表明，B 淋巴細(xì)胞過度反應(yīng)參與SLE 的發(fā)病機(jī)制，其主要通過自身抗體形成、抗原呈遞及細(xì)胞因子異常產(chǎn)生導(dǎo)致SLE 的發(fā)生。目前已在 SLE 患者中鑒定出180 種自身抗體，大部分是高親和力 IgG 抗體，包括與疾病活動(dòng)度相關(guān)的抗雙鏈DNA、與診斷相關(guān)的抗Sm抗體。B細(xì)胞除產(chǎn)生自身抗體外，還能提呈自身抗原激活T細(xì)胞，產(chǎn)生促炎因子和趨化因子加強(qiáng)自身免疫反應(yīng)，并抑制Treg細(xì)胞功能。對(duì)SLE 患者的基因研究也發(fā)現(xiàn)易感基因位點(diǎn)大量富集在B細(xì)胞相關(guān)信號(hào)通路。
BLyS 是一種腫瘤壞死因子超家族的可溶性配體，是B淋巴細(xì)胞分化、體內(nèi)平衡和選擇的重要因素。BLyS可與三種受體結(jié)合，包括 BLyS 受體 3（BR3，也稱為BLYS-R）、跨膜激活劑和鈣調(diào)節(jié)劑以及親環(huán)蛋白配體相互作用物（TACI）、B 淋巴細(xì)胞成熟抗原（BCMA）。BLyS 是 BR3 的唯一配體，而 TACI 和 BCMA 可與 BLyS或增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）結(jié)合。通過BR3進(jìn)行的 BLyS信號(hào)傳導(dǎo)可以使未成熟B淋巴細(xì)胞進(jìn)一步分化并轉(zhuǎn)化為初始成熟B淋巴細(xì)胞，而TACI和BCMA與 APRIL的相互作用在新生漿細(xì)胞的存活中發(fā)揮著重要作用。SLE 患者在自身抗原的刺激下，BLyS 水平升高，從而進(jìn)一步促使自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞的存活以及自身抗體的產(chǎn)生。研究表明，與SLE相關(guān)的BLyS基因位點(diǎn)TNFSF13B突變后，形成的轉(zhuǎn)錄本不被相應(yīng)微小RNA 抑制，使得可溶性BLyS產(chǎn)生增加，促進(jìn)B細(xì)胞活化并最終導(dǎo)致體液免疫反應(yīng)增強(qiáng)。SLE中BLyS主要由單核巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和活化T細(xì)胞產(chǎn)生。SLE 患者中增加的干擾素α、干擾素γ能促進(jìn)樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生BLyS，另外雌激素也能上調(diào) BLyS 的表達(dá)。
SLE 患者外周血中BLyS高于健康人，且與自身抗體如抗雙鏈 DNA、抗組蛋白抗體水平相關(guān)。在狼瘡模型NZBWF1和 MRL-lpr /lpr 小鼠中，外周血BLyS水平隨著疾病進(jìn)展而升高。BLyS對(duì)SLE 的發(fā)生發(fā)展十分重要。BLyS轉(zhuǎn)基因小鼠外周B細(xì)胞和效應(yīng) T 細(xì)胞數(shù)量增加，且表現(xiàn)出 SLE 特征：循環(huán)中出現(xiàn)大量免疫復(fù)合物和抗核抗體，腎 臟中出現(xiàn)抗體沉積。此外，BLYS-B6. Sle1和BLYS-B6. Nba2 轉(zhuǎn)基因鼠3月齡便出現(xiàn)嚴(yán)重腎 臟損傷，時(shí)間顯著早于對(duì)照組。在SLE 動(dòng)物模型中的實(shí)踐提示抗BLyS治療有效。BXSB小鼠中使用BLYS-RIgG4 蛋白阻斷BLyS后，小鼠外周血中BLyS 降低，B細(xì)胞減少，治療15周后觀察到蛋白尿減少，腎 臟病理?yè)p傷減輕，生存期延長(zhǎng)。在敲除BLYS基因的NZM. BLYS-/-小鼠中也觀察到類似結(jié)果。
貝利尤單克隆抗體與SLE
由于 BLyS 參與 B 細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，中和 BLyS 可能是治療此類疾病的新方法。早在2003年，就有學(xué)者使用噬菌體展示技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)篩選針對(duì)人 BLyS 的抗體，結(jié)果發(fā)現(xiàn) lymphostat-B ( 即貝利尤單克隆抗體) 能夠在體外有效抑制人BLyS 誘導(dǎo)的脾 B細(xì)胞數(shù)量增加，在小鼠和食蟹猴動(dòng)物模型也證實(shí)該抗體可以高親和力結(jié)合 BLyS 并阻斷BLyS的生物學(xué)活性。2011 年3月，美國(guó) FDA 批準(zhǔn)貝利尤單克隆抗體上市，用于治療血清學(xué)陽(yáng)性的成年 SLE患者。貝利尤單抗是一種全人源重組 IgG1γ單克隆抗體，能夠與可溶性 BLyS 結(jié)合并阻斷 BLyS 與其細(xì)胞受體之間的相互作用，從而抑制 B 細(xì)胞（包括自身反應(yīng)性 B 細(xì)胞）的存活并減少B 細(xì)胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白的漿細(xì)胞，減少免疫復(fù)合物的沉積，同時(shí)記憶 B 細(xì)胞和 T 細(xì)胞群沒有減少，對(duì)機(jī)體免疫功能的影響較小，從而成為第一個(gè)被 FDA 獲批用于治療 SLE的生物制劑。
研究表明，貝利尤單抗1 mg/kg、10 mg/kg 靜脈滴注，200 mg皮下注射療效 (去除安慰劑效應(yīng)后) 在治療第52周分別為6.8%、11.8%、14.8%。200 mg 皮下注射療效稍優(yōu)于10 mg/kg 靜脈滴注的療效；200 mg 皮下注射一周1次給藥較10 mg/kg靜脈滴注4周1次給藥具有更高的穩(wěn)態(tài)谷濃度，但穩(wěn)態(tài)谷濃度與療效的相關(guān)性分析需進(jìn)一步增加臨床研究藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)后方能進(jìn)一步探索。在給藥前要適當(dāng)給予預(yù)防性用藥，以預(yù)防輸液反應(yīng)和藥物過敏反應(yīng)。目前，對(duì)于貝利尤單抗與其他藥物合并用藥的物理或生化相容性研究尚未開展，因此不建議將本品與其他藥物同時(shí)經(jīng)同一靜脈給藥。
貝利尤單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案治療能有效降低SLE患者的疾病活動(dòng)度，減少激素用量，降低疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且能夠改善LN患者的腎 臟功能及預(yù)后。B細(xì)胞靶向治療近年來(lái)為SLE 的治療提供了一種全新的選擇，而貝利尤單抗作為第一個(gè)獲批用于治療 SLE 的生物制劑，其表現(xiàn)出的良好療效及安全性為 SLE 患者實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期小劑量激素甚至零激素疾病緩解提供了一個(gè)極具前景的選擇。不過，對(duì)于一些嚴(yán)重不良事件及長(zhǎng)期不良反應(yīng)、停藥后的疾病活動(dòng)情況以及與其他生物制劑如利妥昔單抗等藥物聯(lián)用是否能獲得更好療效及安全性如何，仍需要通過更長(zhǎng)期的研究來(lái)評(píng)估。
參考資料
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[3]賀成美,張奉春.貝利尤單克隆抗體:治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的新型靶向藥物[J].協(xié)和醫(yī)學(xué)雜志,2020,11(02):130-134.
作者簡(jiǎn)介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國(guó)內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營(yíng)養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
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