藥品標(biāo)準(zhǔn)在確保藥品質(zhì)量，保證患者用藥安全方面，發(fā)揮著關(guān)鍵作用。因此世界各國(guó)藥政當(dāng)局都對(duì)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)管理給予了高度關(guān)注。中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局在過去漫長(zhǎng)的歲月中，由于各種原因，遲遲未發(fā)布針對(duì)藥品標(biāo)準(zhǔn)管理的高等級(jí)文件；而關(guān)于中藥標(biāo)準(zhǔn)的管理操作，更因?yàn)橹兴幍膹?fù)雜性，產(chǎn)生了眾說紛紜的現(xiàn)實(shí)困境。

       在2023年7月4日，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》的公告》（2023年第86號(hào)），結(jié)束了中國(guó)藥政歷史上長(zhǎng)期對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無高層管理文件的歷史。這個(gè)文件還有3個(gè)配套文件，為了等待這些配套文件的發(fā)布，因此NMPA擬定《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》自2024年1月1日起施行。

       雖然在2024年1月1日開始《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》已經(jīng)開始實(shí)施，但是由于其他配套文件滯后，因此在現(xiàn)實(shí)中產(chǎn)生了行政文件不能有效實(shí)行的現(xiàn)實(shí)錯(cuò)位。為了盡快解決這個(gè)問題，2024年2月5日，NMPA發(fā)布《國(guó)家藥監(jiān)局綜合司公開征求《中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定（征求意見稿）》意見》，鋪上了這塊欠缺的磚。本文將對(duì)這份新發(fā)的草案文件進(jìn)行分析，以幫助中藥企業(yè)理解國(guó)家最新政策。

       第一部分：《藥品標(biāo)準(zhǔn)管理辦法》的不足

       雖然這份文件的起草和修訂經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的歲月，但是由于NMPA并未充分考慮中國(guó)制藥行業(yè)現(xiàn)實(shí)情況，并未從藥政體系全局看待此文件實(shí)施后產(chǎn)生的影響，因此很多條款很不合適。具體案例參見下表：

       分析：如果仔細(xì)閱讀EMA和EDQM發(fā)布的針對(duì)歐盟境內(nèi)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的文件，會(huì)發(fā)現(xiàn)為了協(xié)助企業(yè)快速實(shí)施變更，EDQM和EMA的文件更具有實(shí)操性；因?yàn)楸苊饬朔磸?fù)的現(xiàn)場(chǎng)檢查、抽樣，并快速審評(píng)，以確保企業(yè)有充分時(shí)間可以應(yīng)對(duì)每次官方標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整帶來的影響。

       第二部分：中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定草案的技術(shù)要點(diǎn)

       特點(diǎn)1-提出了中藥標(biāo)準(zhǔn)的特殊性

       例如《中藥標(biāo)準(zhǔn)管理專門規(guī)定》的第五條（堅(jiān)持與臨床安全性、有效性相關(guān)聯(lián)原則） 應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持以臨床為導(dǎo)向，科學(xué)設(shè)置中藥標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)量控制方法、項(xiàng)目和指標(biāo)，建立與中藥臨床使用安全性和有效性相關(guān)聯(lián)的質(zhì)量控制體系。這條要求和2020版《藥品注冊(cè)管理辦法》相一致，確保中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是為客觀評(píng)估療效而設(shè)立。

       又例如，第六條（堅(jiān)持整體質(zhì)量控制原則） 中藥標(biāo)準(zhǔn)的研究和制定，應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持整體評(píng)價(jià)質(zhì)量，以實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量的穩(wěn)定可控為目標(biāo)，根據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性及產(chǎn)品特點(diǎn)，建立反映中藥整體質(zhì)量的控制方法和指標(biāo)。這樣的內(nèi)容對(duì)于督促中藥研發(fā)人員和團(tuán)隊(duì)深刻中藥質(zhì)控的整體性原則是至關(guān)重要的。不能把中藥的每個(gè)組分或者每個(gè)階段產(chǎn)物分開看，應(yīng)該整體看待。同樣，這份文件的第七條也從另外一個(gè)側(cè)面闡釋了整體性原則：中藥材、中藥飲片、中藥 配方顆粒、中藥提取物以及中成藥的藥品標(biāo)準(zhǔn)在技術(shù)要求、質(zhì)量控制理念、生產(chǎn)質(zhì)量管理等相關(guān)方面應(yīng)當(dāng)保持協(xié)調(diào)，注重彼此之間量質(zhì)傳遞及轉(zhuǎn)化的關(guān)聯(lián)性。

       再例如，這份文件的第九條（堅(jiān)持安全性原則） 中藥標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)關(guān)注中藥質(zhì)量安全風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合農(nóng)藥殘留、重金屬與有害元素、真菌毒素、植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑等外源性有毒有害成份及內(nèi)源性有毒有害成份的安全風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果，合理設(shè)置必要的檢查項(xiàng)目和限量要求。這和制藥行業(yè)強(qiáng)化安全管理、促進(jìn)用藥安全的大趨勢(shì)是一致的。

       特點(diǎn)2-對(duì)支持標(biāo)準(zhǔn)研究的樣品提出明確要求

       這份文件提到，中藥標(biāo)準(zhǔn)的起草單位應(yīng)當(dāng)保證標(biāo)準(zhǔn)研究用樣品基原準(zhǔn)確、具有代表性。中藥材和中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)研究用樣品，應(yīng)當(dāng)充分考慮藥材基原、產(chǎn)地、野生品和栽培品、種植養(yǎng)殖方式、生長(zhǎng)年限、采收期、產(chǎn)地加工、炮制、生產(chǎn)企業(yè)、貯藏等關(guān)鍵質(zhì)量影響因素，對(duì)樣品基原進(jìn)行鑒定，合理評(píng)估樣品的批次及數(shù)量，確保樣品的代表性符合要求。研究制定新的中藥材標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)收集藥材基原相關(guān)原植物、動(dòng)物、礦物的標(biāo)本，在采集標(biāo)本過程中需要注重收集生態(tài)環(huán)境、存儲(chǔ)方式以及原植物、動(dòng)物、礦物的有關(guān)資料及反映相關(guān)標(biāo)本采收和制作流程等的圖像資料。研究制定中成藥標(biāo)準(zhǔn)、中藥 配方顆粒標(biāo)準(zhǔn)、中藥提取物標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)盡可能收集所有在產(chǎn)企業(yè)的樣品。

       上面這些要求都非常合理與現(xiàn)實(shí)，體現(xiàn)了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為現(xiàn)實(shí)服務(wù)、為商業(yè)化工藝服務(wù)、為臨床使用藥品服務(wù)的基本原則。

       特點(diǎn)3-針對(duì)炮制作用的差異提出標(biāo)準(zhǔn)的適應(yīng)性

       例如規(guī)定中提到：對(duì)具有"生熟異治"特點(diǎn)的中藥飲片品種，應(yīng)當(dāng)建立區(qū)別于對(duì)應(yīng)生品的專屬性質(zhì)量控制方法，科學(xué)合理設(shè)置質(zhì)量控制項(xiàng)目。對(duì)具有"減毒增效"特點(diǎn)的中藥飲片，應(yīng)當(dāng)關(guān)注炮制過程對(duì)中藥飲片成份的影響，對(duì)炮制"減毒增效"機(jī)理進(jìn)行研究，在中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)中制定針對(duì)性的質(zhì)量控制項(xiàng)目。

       這樣規(guī)定更具有現(xiàn)實(shí)操作性和使用價(jià)值。在過去很長(zhǎng)時(shí)間，標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)際工藝、操作活動(dòng)分離是不合適的，應(yīng)該盡快糾正。

       特點(diǎn)4-對(duì)于行業(yè)過去長(zhǎng)久以來的困惑問題進(jìn)行了闡釋

       由于中藥特殊性，很多中成藥的標(biāo)準(zhǔn)中包括處方信息和制法信息。過去對(duì)于這些信息是否是強(qiáng)制的，如何應(yīng)用和遵循，存在這較大誤解和爭(zhēng)議。這份文件的第四十一條對(duì)此問題進(jìn)行了明確規(guī)定：中成藥標(biāo)準(zhǔn)中的【制法】項(xiàng)是對(duì)中成藥生產(chǎn)工藝的概括性說明，如提取溶劑、提取方法、分離、濃縮、干燥、成型等主要步驟和關(guān)鍵參數(shù)，一般按照1000個(gè)制劑單位規(guī)定制成總量。

       從上面描述看，中成藥標(biāo)準(zhǔn)中的制法內(nèi)容不是強(qiáng)制的，是概括性說明信息。       

       作者簡(jiǎn)介：zhulikou431，高級(jí)工程師、PDA會(huì)員、ISPE會(huì)員、ECA會(huì)員、PQRI會(huì)員、資深無菌GMP專家，在無菌工藝開發(fā)和驗(yàn)證、藥品研發(fā)和注冊(cè)、CTD文件撰寫和審核、法規(guī)審計(jì)、國(guó)際認(rèn)證、國(guó)際注冊(cè)、質(zhì)量體系建設(shè)與維護(hù)領(lǐng)域，以及無菌檢驗(yàn)、環(huán)境監(jiān)控等領(lǐng)域皆具有較深造詣。近幾年開始著力關(guān)注制藥宏觀領(lǐng)域趨勢(shì)分析和制藥企業(yè)并購(gòu)項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)管理工作。

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