導(dǎo)讀：
骨髓纖維化是骨髓彌漫性纖維組織增生并代替骨髓造血組織的一種疾病，通常與JAK2信號(hào)失調(diào)有關(guān)。針對(duì)JAK2信號(hào)通道設(shè)計(jì)的JAK抑制劑是骨髓纖維化治療的主要藥物。2023年，骨髓纖維化伴貧血第一個(gè)藥物，葛蘭素史克公司的JAK抑制劑Ojjaara在美獲批，近日，諾華公司斥資29億美元押寶MorphoSys骨髓纖維化藥物的相關(guān)報(bào)道，引起MorphoSys公司股價(jià)的大幅上漲。（消息來(lái)源見(jiàn)https://www.nature.com/articles/d41573-024-00030-6?）
正文：
諾華公司計(jì)劃以27億歐元（29億美元）收購(gòu)MorphoSys公司，使得該公司的股價(jià)大漲。MorphoSys去年晚些時(shí)候報(bào)道了pelabresib與JAK抑制劑魯索利替尼（Jakafi）在骨髓纖維化患者中的混合III期試驗(yàn)結(jié)果，并正在向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局申請(qǐng)進(jìn)一步研究[1]。MorphoSys公司近年在臨床研發(fā)方面并不算太理想，這筆交易，為這家德國(guó)公司畫(huà)上了句號(hào)。
MorphoSys成立于1992年，由Simon Moroney博士和Andreas Plückthun教授在德國(guó)Martinsried創(chuàng)立，最初專(zhuān)注于和大型制藥公司合作，為其感興趣的靶點(diǎn)尋找抗體。隨著公司發(fā)展，MorphoSys過(guò)渡到一家以產(chǎn)品為基礎(chǔ)的公司，該公司擁有自己的研發(fā)管線(xiàn)，其中包括小分子藥物。2021年7月，該公司以17億美元收購(gòu)了美國(guó)生物技術(shù)公司Constellation Pharmaceuticals，收購(gòu)了pelabresib和另一個(gè)極具吸引力的候選藥物。2021年8月，在歐盟和加拿大有條件批準(zhǔn)該公司Minjuvi®（tafasitamab）與來(lái)那度胺聯(lián)合治療某種淋巴瘤患者。
MorphoSys去年在美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)（ASH）上發(fā)表的對(duì)430名骨髓纖維化患者進(jìn)行的pelabresib和ruxolitinib聯(lián)合治療一線(xiàn)骨髓纖維化的綜合3期MANIFEST-2結(jié)果。結(jié)果顯示66%的聯(lián)合用藥受試者在24周時(shí)脾 臟體積減少大于35%，而安慰劑受試者為35%。然而，它未能在測(cè)量患者癥狀方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異，在11月造成公司市值損失了20%。
該藥物有望在今年晚些時(shí)候提交給美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局審批，屆時(shí)FDA將決定這些數(shù)據(jù)是否足夠。到目前為止，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已經(jīng)批準(zhǔn)了四種針對(duì)該疾病的JAK抑制劑，包括葛蘭素史克的JAK1/JAK2/ACVR1阻斷劑莫莫洛替尼（Ojjaara），這家大型制藥公司去年以19億美元從Sierra Oncology收購(gòu)了該藥物，是骨髓纖維化伴貧血首 個(gè)藥物。
通過(guò)這筆交易，諾華還將獲得tulmimitostat，這是一種EZH1和EZH2的雙重抑制劑，用于治療實(shí)體瘤和淋巴瘤。MorphoSys收購(gòu)了tulmimetostat，作為其收購(gòu)Constellation的一部分。諾華公司是使用MorphoSys的技術(shù)發(fā)現(xiàn)了ianalumab，是一種用于自身免疫性疾病開(kāi)發(fā)的BAFF受體靶向抗體。
MorphoSys以2500萬(wàn)美元的價(jià)格將其另一個(gè)臨床項(xiàng)目，即抗CD19抗體tafasitamab（Monjuvi）出售給Incyte。
骨髓纖維化 （BMF） 是指起源于多能造血干細(xì)胞水平的費(fèi)城染色體 （BCR-ABL1） 陰性骨髓增生性腫瘤 （MPN）。骨髓纖維化可表現(xiàn)為原發(fā)性骨髓纖維化，或由既往診斷為真性紅細(xì)胞增多癥或原發(fā)性血小板增多癥引起。BMF的特征是不同程度的血細(xì)胞減少、髓外造血等，導(dǎo)致進(jìn)行性脾腫大和衰弱的疾病相關(guān)全身癥狀，影響生活質(zhì)量。BMF 還會(huì)導(dǎo)致早期死亡，受影響患者的中位生存期約為6年。早期死亡的原因包括白血病轉(zhuǎn)化、進(jìn)行性骨髓衰竭引起的并發(fā)癥、感染、血栓形成和出血等[2]。
一般來(lái)說(shuō)，MF定向治療的目標(biāo)可分為兩大類(lèi)：克隆根除和針對(duì)與BMF相關(guān)的各種信號(hào)通路和介質(zhì)的治療。在慢性粒細(xì)胞白血病動(dòng)物模型中根除BCR-ABL1克隆細(xì)胞與病理性BMF的逆轉(zhuǎn)有關(guān)。除造血干細(xì)胞移植外，用于治療 MF 的常規(guī)療法均不被認(rèn)為是治愈性的。
在過(guò)去 10 年中，隨著選擇性 JAK2 抑制劑被引入臨床研究，骨髓纖維化治療迎來(lái)了一個(gè)新的進(jìn)展。在臨床前和臨床評(píng)估大約有十幾種口服 JAK2 酪氨酸激酶抑制劑。蘆可替尼是其中的代表性藥物之一，對(duì)參加關(guān)鍵性III期COMFORT研究的MF患者在接受蘆可替尼治療6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)獲得的骨髓活檢標(biāo)本結(jié)果的分析未能顯示組織病理學(xué)異常的改善。然而，一些病例報(bào)告和回顧性分析表明，較長(zhǎng)的蘆可替尼治療時(shí)間可能對(duì)一部分患者的 BMF 產(chǎn)生適度影響。在幾份已發(fā)表的病例報(bào)告中，在蘆可替尼治療17周和48周后觀察到 BMF 消退。
蘆可替尼化學(xué)結(jié)構(gòu)式
靶向纖維化細(xì)胞因子是另外一種治療策略。吡非尼酮是代表性藥物。吡非尼酮是一種抗纖維化藥物，可抑制纖維化細(xì)胞因子，包括血小板衍生生長(zhǎng) 因子、腫瘤壞死因子-α和 TGF-β等。
參考文獻(xiàn)：
[1] Asher Mullard.
Novartis bets US$2.9 billion on MorphoSys and an anti-myelofibrosis drug [J], nature reviews drug discovery. https://www.nature.com/articles/d41573-024-00029-z?utm_source=xmol&utm_medium=affiliate&utm_content=meta&utm_campaign=DDCN_1_GL01_metadata
[2] Abou Zahr A, Salama M E, Carreau N, et al. Bone marrow fibrosis in myelofibrosis: pathogenesis, prognosis and targeted strategies[J]. Haematologica, 2016, 101(6): 660.
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