Vertex（福泰制藥）的名聲由來已久，其在罕見病領域耕耘十余年，做出一款年銷售額將破百億美元的孤兒藥重磅炸彈trikafta。如今，這家企業(yè)又在另一領域開辟新天地。

       近日，Vertex宣布FDA已經受理Nav1.8抑制劑VX-548（Suzetrigine）的上市申請，并授予優(yōu)先審評資格，用于治療中至重度急性疼痛。

       這是鎮(zhèn)痛藥領域一次重大的突破，并有可能顛覆性改變鎮(zhèn)痛藥商業(yè)化競爭格局。

       新型鎮(zhèn)痛藥VX-548

       鎮(zhèn)痛藥物一直為醫(yī)藥界重視，無論學術界還是產業(yè)界。而每一本用作教材的藥理教科書和藥物化學教科書都繞不開一個經典藥物：嗎啡。無論是它的五稠環(huán)剛性結構還是鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)咳的藥理作用，都為每一個藥學生所熟知，它是阿片類鎮(zhèn)痛藥物的開山鼻祖。

       嗎啡的主要缺陷不必多做介紹，強大的易成癮性使其一般只會用于癌癥晚期病人的止痛。開發(fā)新通路的鎮(zhèn)痛藥物則顯得刻不容緩，而NaV1.8就是這樣的存在。

       眾所周知，細胞膜表面的鈉離子通道是啟動離子電位的基礎，而電位的變化控制著神經通路。而鈉離子通道主要由α和β亞基構成，如能想辦法控制壓基的開關，就能想辦法改變神經通路，進而抑制疼痛。而α亞基中，與疼痛相關的亞型主要是NaV1.3、NaV1.7、NaV1.8、NaV1.9，而只有NaV1.8和NaV1.9僅在外周感覺神經元中表達，不會影響控制人體關鍵功能的交感神經。

       只要想辦法改變這兩者通道的激活狀態(tài)，就能讓疼痛的感覺喪失，這也令其成為重要的止痛潛在靶點。

       而NaV1.8相對于阿片類藥物最為重要的優(yōu)勢，就是它的非成癮性。正如上文所述，NaV1.8只在外周神經元表達，因此其不會影響中樞神經系統(tǒng)，不會產生類似嗎啡的成癮性問題。

       從藥物研發(fā)歷程來看，VX-548的III期臨床試驗進展也算順利。今年1月底，Vertex公布了VX-548治療中至重度急性疼痛III期臨床數(shù)據(jù)。本次臨床試驗的主要臨床終點指標上，臨床終點為48小時內疼痛強度差異的時間加權總和評分(SPID48)以及數(shù)字疼痛評分量表(NPRS)，量表的分數(shù)代表著疼痛程度的下降。而本次試驗包括腹部整形術和拇外翻矯正術的鎮(zhèn)痛治療兩個部分，不僅與安慰劑對照，還與阿片類鎮(zhèn)痛藥對照。

       在腹部整形術試驗中，VX-548在與安慰劑做對比時，兩項關鍵量表數(shù)據(jù)均非常出色。SPID48的分數(shù)上，VX-548組的均值分數(shù)為118.4，而安慰劑組為70.1。NPRS量表上，VX-548組的患者NPRS下降2分平均時間為2小時，而安慰劑組這個數(shù)字為8小時；最終，VX-548組NPRS量表降低了3.4，安慰劑組降低了2.3，實現(xiàn)了非常顯著的差異。不過在和阿片類藥物做對照試驗時，SPID48和NPRS量表均未表現(xiàn)出更為出色的效果，例如在NPRS量表數(shù)據(jù)上，阿片類藥物最終降低了3.3，差異并不明顯。

       而在拇外翻矯正手術中，VX-548相比于安慰劑同樣表現(xiàn)出了顯著的差異化療效，例如在SPID48的分數(shù)差異上，VX-548的均值分數(shù)為99.9，而安慰劑組為70.6。不過在與阿片類藥物的比較中同樣沒有顯著優(yōu)勢。

       總體而言，VX-548在III期臨床表現(xiàn)出了顯著的治療效果，雖然并沒有讀出優(yōu)于阿片類鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛療效，但在無成癮性這一點上，已經是急性鎮(zhèn)痛藥質的飛躍。

       一部罕見病的深耕史詩

       Vertex成立于1989年，1991年在納斯達克上市，雖說不能和輝瑞等MNC比企業(yè)壽命，但其早已不能用“biotech”來定義。該藥企近幾年的表現(xiàn)，可謂是老樹開新花。2021年11月其市值僅為500億美元不到，如今市值已有1300億美元。

       市值上漲背后，是其管線創(chuàng)新價值彰顯。

       Vertex的成名，主要源于它在囊性纖維化（CF）領域多年深耕。其在囊性纖維化領域的開端可以追溯至2001年，那一年Vertex收購Aurora獲得囊性纖維化管線，命運的齒輪開始轉動。

       2011年，Kalydeco（依伐卡托）被FDA批準上市，它是CFTR蛋白的增效劑，成為第一款有效治療CF的藥物，一時風頭無兩，第一年銷售額便達到了1.7億美元。

       然而Kalydeco只能治療一種叫做澆注突變的情況——膜上有足夠的蛋白，只是通道開放的時間不夠長，不足以讓離子通過。這使得Kalydeco的設計只能治療僅僅4%的病人，全球范圍大概有3000人，并且Kalydeco已被證實只能用于成人和六歲及以上的小孩，又將適應人群減少到2400人。

       適應癥人數(shù)的限制，再次激起了Vertex在這個領域挖掘的雄心。在2015和2018年，Vertex相繼上市了Orkambi和Symdeko，不斷擴大藥物對適應癥人群的覆蓋。

       而真正令Vertex進CF領域最后一球的，是其主打商業(yè)化產品Trikafta，而它更為人著稱的，是它目前全球罕見病藥物銷售額top1的身份。Trikafta是一種由Elexacaftor、Tezacaftor和Ivacaftor三種藥物組成的復方制劑。主要作用是增加CF患者體內的Ivacaftor療效，即進一步增強CFTR蛋白的功能。

       2019年，該藥從遞交申請到FDA批準僅花了三個月，而銷售額更是以驚人的速度爬坡。2020年是它上市的第一個完整年度，銷售額便達到了38.64億美元，2021年，這個數(shù)字爬到了57億美元，當年排在全球藥物營收排行榜第十六位，到了2023年，它的營收已經達到了89.45億美元，排在了當年的全球藥物營收排行榜十三位，也是top20藥物中唯一的罕見病用藥。

       目前，Vertex的CF藥物覆蓋的患者人群已經從一開始的4%到90%，這是一個藥企成功商業(yè)化的故事，也是一部罕見病被攻克的醫(yī)學史詩。

       2016年，美國FDA發(fā)布警告將限制阿片類鎮(zhèn)痛藥使用；2017年，美國衛(wèi)生與公眾服務部（HHS）正式宣布阿片類藥物濫用成為突發(fā)衛(wèi)生事件。也是在類似的時間點，Vertex的在鎮(zhèn)痛領域的耕耘逐漸進入了大眾的視野。

       但其開發(fā)NaV1.8藥物的歷程也并非一帆風順。在VX-548之前，其另一款同靶點藥物VX-150便折戟沉沙。該藥在2018年左右開始VX-150的臨床研究，最終因為用藥量過高而導致不良反應過大，使得其止步于臨床II期。另一款同靶點藥物VX-961也因為藥代動力學的原因，在I期結束后停止了開發(fā)。

       十年飲冰，難涼熱血；滴水穿石，非日之功。VX-548這款重磅炸彈的面世背后，是Vertex在這個靶點上十年的辛勤耕耘。如今，也終于臨近收獲之日。

       NaV.1.8藥物商業(yè)化黎明

       作為Firstinclass，VX-548的商業(yè)化價值足夠驚艷市場。

       根據(jù)Vertex的聲明，其計劃在2024年H2之內請求FDA批準VX-548治療中度至重度急性疼痛。而其后續(xù)的管線還有更大的適應癥拓展空間。VX-548的糖尿病周圍性神經病變適應癥在去年12月獲得了II期臨床的積極數(shù)據(jù)，達到了主要終點，而腰骶神經根病的臨床目前也正處于II期階段。

       龐大的適應癥空間，帶來的是未來巨額的銷售潛力。根據(jù)華爾街投行Leerink中的分析師預計，到2032年VX-548將在急性疼痛適應癥產生44億美元的銷售額；將在神經性疼痛適應癥產生70億美元的銷售額——即搶奪目前美國傳統(tǒng)的止痛藥普瑞巴林和加巴噴丁的市場。2023年美國有8600萬張此類藥物的處方。

       不過值得注意的是，普瑞巴林和加巴噴丁都有較為嚴重的成癮性。此外，在2019年，F(xiàn)DA曾經警告有呼吸風險因素的患者使用加巴噴丁或普瑞巴林可能會出現(xiàn)嚴重的呼吸問題。這些因素都給VX-548在慢性疼痛上的迭代提供了充足的機會。

       但關于其是否能攻克神經性疼痛，不同機構也持有不同的看法，例如加拿大皇家銀行資本市場分析師表示，慢性疼痛市場將是Vertex攻克的關鍵。但門檻很高，相應結果需要到2025年才能明確。

       保守來看，華爾街研究機構Evaluateresearch給的預測銷售數(shù)據(jù)是2030年VX-548達到29億美元。

       目前，該藥的市場空間彈性非常大，而這也對Vertex的估值產生非常大的影響?，F(xiàn)在關鍵焦點，集中于其在慢性疼痛的攻克上。

       參考來源：

       1.Vertex官網

       2.恒瑞醫(yī)藥官網

       3.《選擇性NaV1.8抑制劑，一種可以口服的新型鎮(zhèn)痛藥！》梧桐醫(yī)學

       4.《雙藥記：藥物公司如何設定昂貴的新藥價格》DeepTech深科技

       5.《打破疼痛市場格局！兩個新藥潛力靶點，康方生物、恒瑞醫(yī)藥、達石藥業(yè)等積極布局》一度醫(yī)藥

       6.《Vertex止痛藥值多少錢》藍精靈壹號