下一個「肺癌創(chuàng)新藥」王者

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來源：藥智網(wǎng)

2024-08-26

近日，F(xiàn)DA批準了強生EGFR/c-Met雙抗Amivantamab+拉澤替尼聯(lián)合方案，用于一線治療患有EGFR外顯子19缺失或外顯子21中L858R替代突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者，成為與奧希替尼相比顯示出更優(yōu)的PFS無化療方案。

值得一提的是，科倫博泰TROP2 ADC藥物SKB264（sac-TMT）也在肺癌領域取得了突破，獲NMPA批準新適應癥的上市申請，用于EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC患者。

這些創(chuàng)新藥物的涌現(xiàn)，為肺癌治療領域帶來了新一輪的較量。

下一個「肺癌創(chuàng)新藥」王者？

肺癌是全球第一大癌種，2022年全球肺癌新發(fā)病例高達248.1萬例，患者數(shù)量龐大且市場空間廣闊，是各大藥企的必爭之地。其中，非小細胞肺癌（NSCLC）占肺癌類型的85%，而大部分NSCLC患者會出現(xiàn)EGFR突變。

目前最為暢銷的肺癌創(chuàng)新藥，是阿斯利康研發(fā)的第三代EGFR抑制劑奧希替尼，2023年全球銷售額57.99億美元，已獲批適應癥包括一線治療局部晚期或轉移性EGFRm NSCLC、局部晚期或轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者等。

這么大的市場蛋糕，誰都想吃上一口。

為此，強生研發(fā)出了EGFR/MET雙抗Amivantamab（埃萬妥單抗），不僅能同時抑制肺癌突變的兩個關鍵靶點，還能與其他藥物聯(lián)用解決奧希替尼耐藥問題。

今年1月，F(xiàn)DA完全批準埃萬妥單抗聯(lián)合化療用于一線治療EGFR ex20ins突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者。其中，EGFR ex20ins是EGFR突變類型之一。

8月20日，埃萬妥單抗再獲FDA批準新適應癥——聯(lián)合三代EGFR-TKI拉澤替尼用于一線治療患有EGFR外顯子19缺失或外顯子21中L858R替代突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

新適應癥的獲批，是基于III期MARIPOSA研究的積極結果：相較于奧希替尼組，埃萬妥單抗+拉澤替尼聯(lián)合方案可降低30%的疾病進展或死亡風險（PFS：23.7個月vs16.6個月），而且中位緩解持續(xù)時間（DOR）也延長了9個月（25.8個月vs16.7個月）。

在近期舉辦的WCLC 2024大會上，強生還公布了Ⅲ期MARIPOSA研究關于OS的更長隨訪數(shù)據(jù)，結果顯示：與奧希替尼相比，Amivantamab+拉澤替尼繼續(xù)顯示出OS改善的趨勢，同時改善了疾病進展后的預后。這一顯著的研究結果，有望對一線治療EGFR突變晚期NSCLC的格局產(chǎn)生重塑效應。

另外，針對奧希替尼治療后出現(xiàn)進展的EGFR突變晚期NSCLC患者，根據(jù)2023 ESMO報道的MARIPOSA-2研究結果：與化療相比，埃萬妥單抗聯(lián)合化療（卡鉑-培美曲塞）顯著延長了無進展生存期（PFS）。該項研究是首個在奧希替尼耐藥患者中顯示具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的PFS顯著改善的III期研究。

如今看來，強生在去年投資者日上的豪言“埃萬妥單抗在肺部疾病組合的銷售峰值為50億美元，在一線的市占率劍指50%”，并非沒有底氣。

肺癌創(chuàng)新藥層出不窮

肺癌創(chuàng)新藥市場蛋糕巨大，入局者自然不僅有強生，藥物類型也不僅有EFGR/MET雙抗。

當前，針對EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的藥物類型，還有PD-1/VEGF雙抗、TROP2 ADC、HER3 ADC、EGFR/HER3 ADC等。

今年5月，康方生物全球首創(chuàng)的PD-1/VEGF雙抗依沃西單抗獲國家藥監(jiān)局批準上市，用于治療EGFR-TKI耐藥后NSCLC患者。

在2024 ASCO大會上，康方生物公布了Ⅲ期HARMONi-A研究結果（研究中有86%的患者接受了第三代EGFR-TKI治療），結果顯示：接受依沃西單抗聯(lián)合化療治療的患者ORR為50.6%，PFS為7.06個月，顯著優(yōu)于化療組。

依沃西單抗 vs 競品:治療EGFR-TKI耐藥NSCLC

圖片來源：華泰證券研報

在TROP2 ADC領域，第一三共/阿斯利康的Dato-DXd、科倫博泰的sac-TMT（SKB264），都有開展針對EGFR-TKI耐藥NSCLC患者的臨床試驗。

在2023 ASCO年會上，科倫博泰披露了SKB264用于經(jīng)治的局部晚期或轉移性NSCLC患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)，其中針對EGFR突變患者的ORR為60%，DCR為100%，mDoR為9.3個月，mPFS為11.1個月，12個月OS率為80.7%。該研究入組43例患者，其中22例為EGFR突變患者（所有EGFR突變患者均為EGFR-TKI耐藥，59.1%的患者接受過三代EGFR-TKI治療）。

靶向HER3的ADC藥物也在肺癌領域展現(xiàn)出治療潛力，包括第一三共/默沙東的HER3-DXd、百利天恒的EGFR/HER3 ADC藥物BL-B01D1。

根據(jù)2023年世界肺癌大會上公布的關鍵性II期研究HERTHENA-Lung01結果顯示，HER3-DXd對225例既往接受EGFR TKI和含鉑化療后出現(xiàn)病情進展的EGFR突變局部晚期或轉移性NSCLC患者產(chǎn)生持久且具有臨床意義的療效，ORR為29.8%，DOR為6.4個月，因治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）導致終止治療的患者比例較低。

值得一提的是，基于BL-B01D1在包括肺癌在內的多個實體瘤中展現(xiàn)出治療潛力，百時美施貴寶（BMS）于2023年底以總額約84億美元引進了該藥的權益，其中首付款8億美元，創(chuàng)下中國創(chuàng)新藥出海交易紀錄。

針對奧希替尼用藥后有10%-24%的患者出現(xiàn)C797S耐藥突變的問題，第四代EGFR抑制劑正在嘗試攻克，包括Blueprint Medicines的BLU-945、Blueprint Medicines的BLU-701等，包括國內藥企貝達藥業(yè)、正大天晴等也在發(fā)力中，但最終能否成功研發(fā)，還有待進一步觀察。

阿斯利康多措并舉

為應對市場挑戰(zhàn)、延長奧希替尼的生命周期，阿斯利康采取了多種應對策略，包括開發(fā)聯(lián)用方案以提升治療效果、探索并解決腫瘤的耐藥機制問題等。

今年6月，國家藥監(jiān)局批準了奧希替尼第4個適應癥——聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療藥物一線治療用于EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

該項適應癥的獲批是基于FLAURA2研究的積極結果：奧希替尼聯(lián)合化療相較奧希替尼單藥的療效更優(yōu)。

根據(jù)FLAURA2研究結果顯示，奧希替尼聯(lián)合化療不僅可將疾病進展或死亡風險降低38%，而且中位無疾病進展生存期（mPFS）比奧希替尼單藥組顯著延長了8.8個月（25.5個月vs.16.7個月），由BICR評估的奧希替尼聯(lián)合化療組中位PFS也較奧希替尼單藥組顯著延長了9.5個月（29.4個月vs.19.9個月）。

此外，針對常見的轉移部位中樞神經(jīng)系統(tǒng)，奧希替尼聯(lián)合化療組的腦轉移病灶完全緩解率也優(yōu)于奧希替尼單藥組（59%vs43%）。

奧希替尼耐藥機制復雜多樣，其中較為常見的是EGFR的C797X突變、MET擴增、HER2擴增等。

基于此，奧希替尼開展了多個聯(lián)合和黃醫(yī)藥MET抑制劑賽沃替尼針對EGFR突變且MET異常NSCLC患者的臨床試驗，其中由阿斯利康主導的SAVANNAH試驗（2/3L EGFRm/MET+NSCLC）進展最快，預計今年底可提交新藥上市申請。

目前，和黃醫(yī)藥正在中國開展賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療2/3L EGFRm/MET+NSCLC和1L EGFRm/MET+NSCLC適應癥的Ⅲ期注冊性臨床，預計2025-2026年可提交NDA申請。

據(jù)臨床數(shù)據(jù)顯示，賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼在奧希替尼難治的EGFRm NSCLC患者（且伴隨高MET異常水平）中取得了9.3個月的mDoR和7.1個月的mPFS，在基線未接受過化療的患者中取得了9.6個月的mDoR和7.2個月的mPFS，臨床數(shù)據(jù)優(yōu)秀。

賽沃替尼聯(lián)合奧希替尼治療 EGFR耐藥患者具有療效優(yōu)勢