腫瘤治療常常是道高一尺，魔高一丈，道再高一尺的過(guò)程。
乳腺癌的治療是典型的例子。例如，對(duì)于激素受體陽(yáng)性乳腺癌，一開始內(nèi)分泌藥物是主流治療方式，但有些腫瘤細(xì)胞為了生存激活了CDK4/6通路，引發(fā)了耐藥性。于是，針對(duì)性的CDK4/6抑制劑應(yīng)運(yùn)而生，成就了百億美元市場(chǎng)。
但遺憾的是，CDK4/6抑制劑也不能規(guī)避耐藥性問(wèn)題，可能會(huì)激活PI3K-AKT-mTOR通路等問(wèn)題，導(dǎo)致患者疾病再次進(jìn)展。這也注定了醫(yī)學(xué)界的“魔法”需要繼續(xù)升級(jí)。
在這個(gè)循環(huán)的過(guò)程中，曾經(jīng)被視為絕癥的乳腺癌患者生存周期得以延長(zhǎng)，生活質(zhì)量得到提高。當(dāng)然，相應(yīng)藥物的商業(yè)價(jià)值也會(huì)逐步釋放。
去年獲批的AKT抑制劑Truqap看起來(lái)又是這樣一個(gè)例子。在去年11月底獲批后，Truqap今年第三季度銷售額達(dá)到1.25億美元，前三季度累計(jì)銷售額為2.67億美元。
按照這個(gè)趨勢(shì)，Truqap全年銷售額有望突破4億美元，相比于曾經(jīng)的明星PI3Kα抑制劑似乎更加亮眼。
誕生大藥的土壤
乳腺癌領(lǐng)域誕生重磅炸彈藥物并不是新鮮事。畢竟，這里具備誕生大藥的肥沃土壤。
最為核心的因素是極為龐大的患者群體。乳腺癌是最常見(jiàn)的癌癥之一，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因之一。2020年，超過(guò)200萬(wàn)患者被診斷為乳腺癌。在美國(guó)，2023年預(yù)計(jì)將有超過(guò)29萬(wàn)名患者確診。
而其中的重要亞型比例又不低。例如，HR+乳腺癌是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型，超過(guò)65%的乳腺癌腫瘤被認(rèn)為是HR+/HER2低表達(dá)或陰性。因此，催生了旺盛的用藥需求。
HR+乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)通常由雌激素受體（ER）驅(qū)動(dòng)，針對(duì)ER驅(qū)動(dòng)疾病的內(nèi)分泌療法被廣泛用作晚期乳腺癌的一線治療，目前通常與周期蛋白依賴性激酶（CDK）4/6抑制劑聯(lián)合使用。
2023年，CDK4/6抑制劑的整體銷售額超過(guò)100億美元，成為乳腺癌治療中最大的品種。當(dāng)然，這并不是終點(diǎn)，CDK4/6抑制劑患者群體仍會(huì)出現(xiàn)耐藥性。因此，治療藥物注定會(huì)持續(xù)迭代。
針對(duì)CDK4/6抑制劑的耐藥問(wèn)題，藥企主要從兩個(gè)思路著手。第一，是對(duì)CDK4/6抑制劑進(jìn)行升級(jí)；第二，是針對(duì)耐藥性問(wèn)題進(jìn)行專門設(shè)計(jì)。
兩個(gè)方向都如火如荼地進(jìn)行。例如，在耐藥性問(wèn)題方面，PIK3CA/AKT1/PTEN的改變?cè)谌橄侔┲薪?jīng)常發(fā)生，影響到多達(dá)50%的HR陽(yáng)性晚期乳腺癌患者，這也自然成為藥企的主攻領(lǐng)域。
AKT抑制劑Truqap，正是在這一邏輯下誕生的黑馬。
重要信號(hào)通路的關(guān)鍵先生
AKT抑制劑Truqap快速放量的邏輯在于，其是重要信號(hào)通路中的關(guān)鍵角色。
AKT所在的信號(hào)通路中，共有三個(gè)關(guān)鍵角色：PI3K、AKT、mTOR。
PI3K是AKT的上游蛋白，磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）以產(chǎn)生磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3），并最終導(dǎo)致AKT的激活。
AKT的激活過(guò)程可以被PTEN抑制：PTEN負(fù)向調(diào)控PI3K信號(hào)通路，主要通過(guò)將PIP3轉(zhuǎn)化為PIP2。不過(guò)，PTEN功能的缺失將導(dǎo)致AKT的過(guò)度激活，引起腫瘤發(fā)生。
另外，AKT可激活下游的效應(yīng)分子（主要是mTOR蛋白），進(jìn)而刺激眾多細(xì)胞過(guò)程，包括腫瘤細(xì)胞的代謝生長(zhǎng)和增殖、免疫逃逸和血管生成。
2012年、2019年mTOR蛋白、PI3K靶點(diǎn)相繼被攻克，加上2023年AKT靶點(diǎn)也順利成藥，這一關(guān)鍵信號(hào)通路得以通關(guān)，持續(xù)迭代乳腺癌患者的治療方案。
不過(guò)，相比于同一信號(hào)通路的前輩，AKT靶點(diǎn)看起來(lái)更有優(yōu)勢(shì)。
mTOR抑制劑的痛點(diǎn)是有效性不足。根據(jù)其3期臨床數(shù)據(jù)，全人群ORR只有9.5%，響應(yīng)率極低。而Truqap針對(duì)AKT信號(hào)通路的特定人群，ORR為28.8%，mPFS為7.3個(gè)月。
PI3K抑制劑在療效層面并無(wú)挑戰(zhàn)。PI3K抑制劑的首個(gè)藥物，諾華的Alpelisib，針對(duì)PIK3CA突變?nèi)后w，ORR為26.6%，mPFS為11個(gè)月。但PI3K抑制劑的痛點(diǎn)是安全性挑戰(zhàn)。Alpelisib3級(jí)以上不良事件率達(dá)到76%，較安慰劑組提升了1倍，高血糖問(wèn)題比較突出。
相比之下，AKT抑制劑的安全性更佳。Truqap注冊(cè)臨床的3級(jí)以上不良事件率為41.7%，主要以腹瀉、皮疹為主。
正是憑借綜合優(yōu)勢(shì)，Truqap實(shí)現(xiàn)了快速放量。
未來(lái)的變與不變
在Ruqap上市之初，市場(chǎng)對(duì)其寄予了較高的期望。有海外分析師認(rèn)為，Truqap的峰值銷售額可能達(dá)到38億美元。
這一樂(lè)觀預(yù)期是否能夠?qū)崿F(xiàn)，還有待驗(yàn)證。在38%的癌癥患者中發(fā)現(xiàn)了PI3K/AKT/mTOR通路的改變，因此這一預(yù)期建立在更廣泛的適應(yīng)癥覆蓋之上。
然而，AKT抑制劑能夠解鎖多少適應(yīng)癥，還需要更多藥企的探索，這一過(guò)程并非一帆風(fēng)順。去年以來(lái)，Ruqap在三陰性乳腺癌等適應(yīng)癥領(lǐng)域遭遇了挫折。
但Ruqap的出現(xiàn)，仍然證明了乳腺癌領(lǐng)域治療方式的更迭將誕生更多重磅藥物的事實(shí)。Ruqap之后，注定還有更多黑馬藥物誕生。
在乳腺癌領(lǐng)域，無(wú)論是HER2陽(yáng)性還是HR+，甚至是三陰性乳腺癌，臨床需求仍未得到很好的滿足。因此，治療的迭代不會(huì)停止。
在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域，以DS8201為代表的ADC藥物，正在引發(fā)一場(chǎng)大變局。
在HR+乳腺癌中，我們看到了CDK4/6抑制劑的迭代、二線治療新靶向藥的開發(fā)、一線聯(lián)用CDK4/6抑制劑，以及更后線ADC藥物的趨勢(shì)。
在三陰性乳腺癌中，TROP2靶點(diǎn)的ADC藥物已有產(chǎn)品上市，同時(shí)還有多個(gè)其他靶點(diǎn)的ADC藥物正在開發(fā)中。
未來(lái)，乳腺癌治療領(lǐng)域必將更加波瀾壯闊。
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