近日，在美國(guó)圣迭戈舉行的美國(guó)肝病學(xué)會(huì)年會(huì)（AASLD 2024）上，星漢德生物（SCG）公布了全球首 創(chuàng)針對(duì)乙肝病毒表面抗原（HBsAg）特異性的自體T細(xì)胞受體TCR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品SCG101最新突破性一期臨床研究數(shù)據(jù)。

       研究數(shù)據(jù)顯示：?jiǎn)未问褂肧CG101治療，即實(shí)現(xiàn)了真正意義的乙肝功能性治愈。

       功能性治愈乙肝

       星漢德生物（SCG）的SCG101是一種針對(duì)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）特異性的自體T細(xì)胞受體TCR-T細(xì)胞療法。星漢德生物利用自主研發(fā)的獨(dú)有GianTCR?技術(shù)平臺(tái)，篩選高親力、高活性的天然TCR，可以有效靶向?qū)嶓w腫瘤中通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體（MHC）表達(dá)的細(xì)胞內(nèi)抗原。

       臨床前和臨床研究數(shù)據(jù)顯示，SCG101具有腫瘤抑制和HBV cccDNA根除作用，可實(shí)現(xiàn)抗腫瘤和抗病毒功能（下圖1）。SCG101已獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）、中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）、新加坡衛(wèi)生科學(xué)管理局（HSA）和中國(guó)香港衛(wèi)生署（DOH）批準(zhǔn)用于乙型肝炎病毒相關(guān)晚期肝細(xì)胞癌的臨床試驗(yàn)。目前SCG101的I/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行（NCT05417932）。

圖1 SCG101兼具抗腫瘤和抗病毒活性

圖片來(lái)源：SCG

       據(jù)已公布的研究數(shù)據(jù)顯示，在接受單次TCR-T細(xì)胞輸注的12例存在不同程度肝硬化的難治患者中，全部患者的血清HBsAg快速斷崖式下降，實(shí)現(xiàn)顯著抗病毒活性的患者比例高達(dá)92%，并在長(zhǎng)達(dá)一年的隨訪期間患者HBsAg持續(xù)維持在低水平，符合停藥指征。

       其中4例患者（占1/3）在接受單次給藥治療后的21天內(nèi)實(shí)現(xiàn)HBsAg清除，短期即顯著見效且療效持續(xù)，在隨訪期內(nèi)始終保持在清除狀態(tài)；消除了病毒感染根源，攻克其根本，清除徹底不反彈，達(dá)到令人矚目的震撼療效，單次治療即實(shí)現(xiàn)了真正意義的乙肝功能性治愈。

       百億乙肝市場(chǎng)

       慢性乙型肝炎（CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染引發(fā)的肝臟慢性炎癥疾病?！?024年全球肝炎報(bào)告》表明，HBV感染呈世界性流行，病毒性肝炎是全球第二大傳染病“殺手”，2022年全球約2.54億人慢性感染HBV，新增120萬(wàn)例，其中83%的病毒性肝炎死亡病例由乙肝導(dǎo)致。

       我國(guó)是乙肝大國(guó)，全球1/3乙肝患者在中國(guó)，2022年我國(guó)HBV感染者達(dá)7974萬(wàn)人，慢性乙肝患者2000萬(wàn)-3000萬(wàn)人，近十年每年報(bào)告慢性乙型肝炎發(fā)病數(shù)約100萬(wàn)。與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，中國(guó)HBV患者診療率、治療率差距較大，很多存量病人未得到良好治療，發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。

       盡管我國(guó)HBV感染診療有進(jìn)步，但目前感染者診斷率和治療率分別為19%和11%，與WHO提出的“至2030年肝炎病毒診斷率和治療率分別達(dá)到90%和80%”仍有較大差距，可見我國(guó)HBV藥物市場(chǎng)需求極大。

       我國(guó)乙肝藥物市場(chǎng)規(guī)模較大且呈增長(zhǎng)趨勢(shì)，沙利文預(yù)計(jì)到2030年將達(dá)到723.3億元（下圖2）。

圖2 2016-2030中國(guó)乙肝治療藥物市場(chǎng)規(guī)模及預(yù)測(cè)（單位：億元）

圖片來(lái)源：西部證券研報(bào)

       目前乙肝治療藥物主要分為兩類：干擾素類和核苷類。其中核苷類藥物有恩替卡韋（ETV）、富馬酸替諾福韋酯（TDF）、富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）、艾米替諾福韋（TMF）等；干擾素類包括羅氏派羅欣、默沙東佩樂能以及特寶生物派格賓，占據(jù)較大市場(chǎng)（下圖3）。

圖3 國(guó)內(nèi)已上市乙肝治療藥物

圖片來(lái)源：西南證券研報(bào)

       其中葫蘆娃藥業(yè)的富馬酸丙酚替諾福韋片2023年在中國(guó)三大終端和六大市場(chǎng)達(dá)到了10億元級(jí)別的銷售額；派格賓作為國(guó)內(nèi)唯一上市的長(zhǎng)效干擾素藥物，2023年銷售額17.90億元，對(duì)應(yīng)覆蓋患者約5萬(wàn)余人。此外，派格賓與核苷（酸）類藥物聯(lián)合用于慢性乙肝臨床治愈增加適應(yīng)癥上市許可申請(qǐng)已于2024年3月獲NMPA受理。

       從功能性治愈邁向治愈

       乙肝治愈類型包括病毒學(xué)治愈（完全治愈）和功能性治愈（臨床治愈）。

       完全治愈即血清HBsAg檢測(cè)不到，肝內(nèi)和血清HBV DNA清除（包括cccDNA和整合DNA），血清抗-HBc持續(xù)陽(yáng)性，伴或不伴抗-HBs出現(xiàn)。由于cccDNA持續(xù)穩(wěn)定存在，且目前缺乏針對(duì)cccDNA的特異性靶向藥物，因此完全治愈難以實(shí)現(xiàn)。

       臨床治愈即完成有限療程治療后，血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到，HBeAg陰轉(zhuǎn)，伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，殘留cccDNA可持續(xù)存在，肝臟炎癥緩解和肝組織病理學(xué)改善。

       終末期肝病發(fā)生率顯著降低，是目前國(guó)內(nèi)外指南推薦的理想治療目標(biāo)。與完全治愈不同，臨床治愈可在優(yōu)勢(shì)CHB人群中通過(guò)優(yōu)化治療方案實(shí)現(xiàn)（下圖4）。

圖4 HBV感染患者的治療目標(biāo)

圖片來(lái)源：Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure

       由于核苷類似物與聚乙二醇干擾素對(duì)固有和適應(yīng)性免疫影響不同，且核苷類似物強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制可協(xié)助聚乙二醇干擾素的免疫調(diào)節(jié)作用，二者聯(lián)用可整合強(qiáng)效抑制病毒并恢復(fù)宿主免疫應(yīng)答，是現(xiàn)階段最可能實(shí)現(xiàn)臨床治愈的治療策略。

       多項(xiàng)臨床研究表明，采用核苷類似物和聚乙二醇干擾素聯(lián)合或序貫治療后，部分患者身體可以實(shí)現(xiàn)持續(xù)的免疫能力，獲得真正意義上的臨床治愈，實(shí)現(xiàn)安全停藥。因此，下一個(gè)時(shí)代的新策略是通過(guò)不同機(jī)制的免疫調(diào)節(jié)劑與直接抗病毒藥物的聯(lián)合用藥來(lái)追求功能性治愈。

       結(jié)語(yǔ)

       展望未來(lái)，一系列新興的藥物療法如鋅指核酸酶（ZFNs）這類核酶類藥物以及基因編輯技術(shù)等，它們有可能通過(guò)阻斷cccDNA轉(zhuǎn)錄來(lái)抑制病毒的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制。

       如CRISPR/Cas在Huh-7細(xì)胞模型中，能夠降低HBsAg和HBcAg，并破壞HBV表達(dá)模板。轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶（TALENs）則可靶向S或C區(qū)的ORF，使35%的cccDNA發(fā)生突變；而且通過(guò)靶向保守區(qū)，還能減少HBeAg、HBsAg、HBcAg和前基因組RNA的產(chǎn)生，進(jìn)而降低cccDNA的水平。

       另外，二代磺胺類藥物（CCC-0975、CCC-0346）也展現(xiàn)出了抑制HBV cccDNA的功能。這些基于新機(jī)制的藥物療法，有望推動(dòng)乙肝治療從功能性治愈向治愈邁進(jìn)。

       參考資料

       [1]Du Sunda,et al.SCG101 TCR-T Cell Therapy Achieves Rapid and Sustained HBsAg Reduction with>40%HBsAg Loss in HBV-Related Hepatocellular Carcinoma Patients.AASLD 2024 No.5026.

       [2]Asselah T,Loureiro D,Boyer N,Mansouri A.Targets and future direct-acting antiviral approaches to achieve hepatitis B virus cure.Lancet Gastroenterol Hepatol.2019 Nov;4(11):883-892.doi:10.1016/S2468-1253(19)30190-6.

       [3]張文宏《乙肝功能性治愈：從概念到落地還有多遠(yuǎn)？》

       [4]慢性乙型肝炎防治指南（2022）

       [5]SCG官網(wǎng)、西部證券研報(bào)、西南證券研報(bào)、各種公開資料等