近日，據(jù)CDE官網(wǎng)公示，復(fù)星醫(yī)藥和Bial-Portela&Ca公司共同申報的5.1類新藥奧吡卡朋膠囊的上市申請獲得受理。資料顯示，奧吡卡朋膠囊是一款復(fù)星醫(yī)藥從葡萄牙Bial-Portela&Ca公司引進的原發(fā)性帕金森病輔助治療藥物，為新一代的兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT）抑制劑。
值得一提的是，目前國內(nèi)已獲批上市的COMT抑制劑包括一代的托卡朋和二代的恩他卡朋。相比以上同類藥物，第三代COMT抑制劑奧吡卡朋在有效性和安全性等方面表現(xiàn)出優(yōu)勢。
復(fù)星引進，有望國內(nèi)上市
目前，全球共三種COMT抑制劑上市，國內(nèi)上市的COMT抑制劑包括托卡朋和恩他卡朋，此外有恩他卡朋與復(fù)方左旋多巴組合的恩他卡朋雙多巴片獲批上市，復(fù)星醫(yī)藥引進的奧吡卡朋膠囊已在國內(nèi)遞交上市申請。
表1 COMT抑制劑競爭格局
資料來源：藥智數(shù)據(jù)、藥智咨詢整理
（1）托卡朋（Tolcapone）由羅氏、Valeant和Meda聯(lián)合研發(fā)，是全球首 款獲批上市的COMT抑制劑，于1997年8月獲EMA批準，之后于1998年1月獲FDA批準上市，商品名為Tasmar。托卡朋被收錄于《中國帕金森病治療指南（第四版）》早期帕金森病的癥狀治療，對癥狀波動的治療被評估為有效，臨床可能有用。
值得注意的是，托卡朋具有較強肝毒性，可能導(dǎo)致患者嚴重的、致命的、急性的肝細胞損害，目前臨床已很少使用。
（2）恩他卡朋（Entacapone）由Orion Pharma和諾華聯(lián)合開發(fā)，于1998年9月獲EMA批準，之后于1999年10月獲得FDA批準上市，商品名分別為Comtess和Comtan。恩他卡朋通過抑制COMT酶減少左旋多巴代謝，增加了腦內(nèi)可利用的左旋多巴總量，作為標準療法左旋多巴/芐絲肼或左旋多巴/卡比多巴的輔助療法，用于治療標準療法無法穩(wěn)定地帕金森病及有開－關(guān)波動癥狀的成年患者。此外有由Orion Pharma開發(fā)的卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋組合藥物恩他卡朋雙多巴片于2003年首次獲得FDA批準上市，用于治療帕金森病，商品名為Stalevo。
恩他卡朋于2009年在中國獲批上市，商品名為珂丹，用于帕金森病的輔助治療，且在同年便被納入國家醫(yī)保目錄。恩他卡朋上市后銷售額逐年上升，藥智數(shù)據(jù)顯示，2023年恩他卡朋片國內(nèi)銷售額達到2億元人民幣。
（3）奧吡卡朋是葡萄牙Bial-Portela研發(fā)的一款COMT抑制劑，于2016年6月被EMA批準用于帕金森病的輔助治療。2020年，奧吡卡朋獲美國FDA批準上市，作為左旋多巴/卡比多巴的輔助療法。
2018年，復(fù)星醫(yī)藥成員企業(yè)萬邦醫(yī)藥與Bial-Portela&Ca訂立協(xié)議，萬邦醫(yī)藥將在中國大陸地區(qū)獨家銷售代理奧吡卡朋。2024年11月14日，復(fù)星醫(yī)藥和Bial-Portela&Ca公司共同申報的奧吡卡朋膠囊的上市申請獲得受理。
具有明顯優(yōu)勢，或成為新一輪迭代
帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為震顫、肌強直、動作遲緩、姿勢平衡障礙的運動癥狀和睡眠障礙、嗅覺障礙、自主神經(jīng)功能障礙、認知和精神障礙等非運動癥狀。流行病學(xué)調(diào)查研究顯示歐美國家60歲以上帕金森病患病率達到1%，80歲以上超過4%，我國65歲以上人群患病率為1.7%。
帕金森病藥物治療的目標包括達到有效改善癥狀、避免或降低不良反應(yīng)、提高工作能力和生活質(zhì)量，用藥堅持“劑量滴定”以避免產(chǎn)生藥物急性不良反應(yīng)，力求實現(xiàn)“盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”的用藥原則，避免或降低運動并發(fā)癥尤其是異動癥的發(fā)生率。目前臨床上治療帕金森病的藥物主要包括：復(fù)方左旋多巴、多巴胺受體激動劑、MAO-B抑制劑、COMT抑制劑、抗膽堿能藥和金剛烷胺。
左旋多巴是治療帕金森病的標準療法外源性左旋多巴被人體吸收后進入大腦轉(zhuǎn)化為多巴胺，增強神經(jīng)元活性，重新達到大腦神經(jīng)遞質(zhì)的平衡，是帕金森病藥物治療中最有效的對癥治療藥物。然而，很大一部分的左旋多巴會被人體外周組織的兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（CMOT）催化形成3-氧-甲基多巴，直接在顱腦外周組織起作用，大部分未能成功進入腦內(nèi)，導(dǎo)致在大多數(shù)患者中，隨著疾病進展和左旋多巴長期使用會產(chǎn)生運動并發(fā)癥，包括癥狀波動和異動癥，與左旋多巴的治療時間相比，高劑量的左旋多巴和長病程對異動癥的發(fā)生風(fēng)險影響更大。
兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT抑制劑）主要作用于外周的COMT，通過抑制COMT酶的活性，減少左旋多巴在外周組織代謝為3-O-甲基多巴(3-OMD)，更大程度透過血腦屏障進入大腦，增加患者腦內(nèi)可利用的左旋多巴的總量，延長和增加左旋多巴的生物利用度，從而延長左旋多巴的作用時間并減少左旋多巴的用量。
目前COMT抑制劑可分為三代藥物。第一代COMT抑制劑托卡朋由于其肝毒性目前臨床已很少使用；第二代COMT抑制劑恩他卡朋未發(fā)現(xiàn)明顯的肝毒性，安全性更高，臨床使用更多，是目前國內(nèi)帕金森治療的常用一線藥物；第三代COMT抑制劑奧吡卡朋，其在藥代動力學(xué)、藥效和安全性上相比上一代藥物又具備更多優(yōu)勢。
奧吡卡朋對COMT的抑制作用顯著且持久。研究顯示，奧吡卡朋誘導(dǎo)的S-COMT抑制顯示半衰期超過100小時，使其適合每日一次的用藥方案；相比恩他卡朋在用藥后5～7小時，COMT活性即恢復(fù)至基線水平，每日需多次服藥。其他研究顯示奧吡卡朋在「關(guān)期」和「開期」時間、臨床/患者總體印象變化、非運動癥狀等多個帕金森病治療有效性指標上，相比恩他卡朋表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢。
結(jié)語
兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（COMT）抑制劑是目前國內(nèi)外帕金森病治療指南明確推薦的輔助治療藥物。目前國內(nèi)COMT抑制劑市場為第二代藥物恩他卡朋占據(jù)。第三代COMT抑制劑奧吡卡朋在藥代動力學(xué)和有效性方面均優(yōu)于上一代藥物，如成功獲批上市或?qū)⑼苿訃鴥?nèi)COMT抑制劑新一輪迭代。
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