腫瘤潛力靶點GSPT1進展淺談

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作者：憶來源：CPHI制藥在線

2024-12-04

GSPT1是一種翻譯終止因子，通過結合eRF1來識別mRNA上的終止密碼子，促使翻譯完成的蛋白質從核糖體中分離出來，從而終止蛋白質的翻譯。

圖源：攝圖網

GSPT1是一種翻譯終止因子，通過結合eRF1（真核翻譯釋放因子1）來識別mRNA上的終止密碼子，促使翻譯完成的蛋白質從核糖體中分離出來，從而終止蛋白質的翻譯。此外，GSPT1還參與其他細胞過程，如無義介導的mRNA衰變（NMD），該機制對mRNA的質量控制具有重要作用。

研究發(fā)現(xiàn)，GSPT1在腫瘤細胞中的表達水平往往發(fā)生異常，其上調與不良預后直接相關。下調GSPT1可以導致多種腫瘤細胞中關鍵蛋白的異常表達，進而抑制腫瘤細胞的增殖或誘導其凋亡。而且，隨著對GSPT1在腫瘤發(fā)生與進展中的作用的深入了解，研究人員發(fā)現(xiàn)GSPT1不僅在細胞周期的調控中發(fā)揮作用，還參與細胞對遺傳毒性應激的應答機制。

GSPT1靶向藥進展

GSPT1被認為是腫瘤治療的潛力靶點，據(jù)不完全統(tǒng)計，目前全球藥企已研發(fā)出多款在研GSPT1靶向藥，如Monte Rosa Therapeutics的MRT-2359、Orum Therapeutics的ORM-5029和ORM-6151、睿躍生物的CG009301。

MRT-2359是一款高選擇性GSPT1靶向口服分子膠降解劑，通過引導E3泛素連接酶和轉譯終止因子GSPT1的相互作用，導致GSPT1蛋白的降解。該藥被開發(fā)用于治療MYC家族基因過表達腫瘤，已在體外實驗中對MYC高表達癌癥細胞系表現(xiàn)出可喜的抗癌活性，在小鼠腫瘤模型中顯示出劑量依賴性抗癌效力。

已公布的MRT-2359治療MYC驅動實體瘤的1/2期試驗的中期PK/PD和臨床數(shù)據(jù)顯示：MRT-2359能夠顯著降低患者腫瘤中的GSPT1蛋白水平，并且在生物標志物陽性腫瘤患者中觀察到腫瘤尺寸減小。安全性方面，任何劑量下均未發(fā)現(xiàn)高血壓、細胞因子釋放綜合征或具有臨床意義的低鈣血癥，而這些已被報告為其他 GSPT1降解劑的安全限制。

2023年10月，Monte Rosa Therapeutics與羅氏達成戰(zhàn)略合作和授權協(xié)議，共同發(fā)現(xiàn)、開發(fā)創(chuàng)新分子膠降解劑（MGD），針對不可成藥的癌癥和神經疾病靶點。據(jù)協(xié)議，Monte Rosa Therapeutics將獲得5000萬美元的前期付款，并且有資格獲得未來可能超過20億美元的臨床前、臨床期、商業(yè)和銷售里程碑付款。

ORM-5029是全球首個進入臨床試驗的抗體偶聯(lián)降解劑（DAC），其抗體部分是HER2抗體帕妥珠單抗，payload是SMol006（一種GSPT1降解劑），連接子是Val-Cit PABc。臨床前數(shù)據(jù)顯示：與SMol006、HER2靶向ADC Kadcyla和/或Enhertu相比，ORM-5029治療HER2表達細胞系的療效增強了10-1000倍，其細胞殺傷活性遠優(yōu)于SMol006、CC-885、以及Kadcyla和Enhertu。

ORM-6151是一種CD33靶向DAC，被開發(fā)用于治療急性髓性白血病（AML）和其他CD33表達惡性腫瘤。臨床前試驗顯示：ORM-6151在所有原發(fā)、非傳代AML細胞中表現(xiàn)出強大的體外細胞活性，與典型的靶向CD33的ADC（Mylotarg）或GSPT1降解分子（CC90009）相比，效力更優(yōu)。

2023年11月6日，Orum Therapeutics與百時美施貴寶（BMS）達成最終協(xié)議。據(jù)協(xié)議，BMS將收購ORM-6151，向Orum Therapeutics支付1億美元的預付款，以及總交易價值1.8億美元的里程碑付款。

值得一提的是，BMS很早就在布局GSPT1靶點，其全資子公司新基開發(fā)了第一代GSPT1降解劑CC9009。該藥是第一個選擇性靶向GSPT1的臨床候選藥物，2016年進入臨床試驗階段，但后來由于毒性和有效性不足研發(fā)終止。

CG009301是高選擇性GSPT1靶向蛋白降解劑，2024年10月在國內獲批臨床，用于治療復發(fā)或難治性血液惡性腫瘤。

此外，St. Jude兒童研究醫(yī)院的Taosheng Chen等人于2022年12月公布了新型GSPT1分子膠降解劑SJPYT-195的設計、合成和生物學數(shù)據(jù)。SJPYT-195以SPA70（一種PXR受體拮抗劑）與沙利度胺偶聯(lián)所得，可高效降解GSPT1，從而誘導PXR蛋白的降解。體外實驗表明：SJPYT-195可降解GSPT1，從而誘導PXR蛋白的降解，并對SNU-C4細胞系生長有明顯抑制作用。

總結

GSPT1被認為是腫瘤治療的潛力靶點，其靶向藥的抗腫瘤潛力已在臨床前研究中得到證實。不過，目前全球GSPT1靶向藥相對較少，且主要為分子膠降解劑和抗體偶聯(lián)降解劑（DAC）。研發(fā)進度上，已公開的幾款GSPT1靶向藥大多處于1、2期臨床。新藥研發(fā)漫長且高風險，期待GSPT1靶點可以早日突破臨床，獲得監(jiān)管批準，造福腫瘤患者。