今日（12月9日），先聲藥業(yè)集團(tuán)旗下的抗腫瘤創(chuàng)新藥公司先聲再明宣布，其自主研發(fā)的Polθ抑制劑SIM0508用于晚期實(shí)體瘤的臨床研究已于近日在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院實(shí)現(xiàn)全球首例患者用藥。
這項(xiàng)國際多中心、開放標(biāo)簽、I期研究，旨在評價SIM0508單藥和聯(lián)合治療在局部晚期/轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤成人受試者中的安全性、藥代動力學(xué)和抗腫瘤活性。該研究已于2024年8月22日和8月29日獲NMPA和FDA批準(zhǔn)在中美同步開展。
SIM0508是先聲再明自主研發(fā)的一種選擇性靶向Polθ的強(qiáng)效小分子抑制劑，也是中國首個進(jìn)入臨床研究階段的Polθ抑制劑。該分子可通過抑制Polθ的活性，阻斷MMEJ修復(fù)，進(jìn)而選擇性抑制HRD腫瘤細(xì)胞的增殖，并可與聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑或化療藥物聯(lián)用，產(chǎn)生顯著的協(xié)同增效作用，以解決臨床耐藥問題。
SIM0508在臨床前研究中表現(xiàn)出良好的口服藥代動力學(xué)性質(zhì)和安全性，未觀察到明顯的血液學(xué)毒性，提示其與PARP抑制劑或化療藥物聯(lián)用產(chǎn)生的疊加血液毒性風(fēng)險(xiǎn)較低，有潛力成為一款治療多種HRD實(shí)體瘤的創(chuàng)新抗癌療法。其相關(guān)研究數(shù)據(jù)曾發(fā)表于2024年美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會。
<Polθ抑制劑在研進(jìn)展>
DNA聚合酶θ（Polθ）屬于DNA聚合酶A家族，由哺乳動物細(xì)胞中的POLQ基因編碼。Polθ是MMEJ途徑的重要組成部分，作為效應(yīng)蛋白參與DNA雙鏈斷裂修復(fù)。研究發(fā)現(xiàn)，DNA末端切除發(fā)生時，在存在BRCA2的情況下，BRCA2不僅將重組酶RAD51募集到DSB促進(jìn)HR，而且還抑制替代末端連接（alt-EJ）等修復(fù)途徑。
研究發(fā)現(xiàn)，Polθ在正常組織中幾乎不表達(dá)，但在乳腺癌、卵巢癌、肺癌等多種腫瘤中高表達(dá)，而且這些瘤種中又普遍存在HR修復(fù)缺陷。因此，Polθ被認(rèn)為是合成致死藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。
藥智數(shù)據(jù)顯示，目前全球在研的Polθ抑制劑，大多處于1/2期臨床階段，適應(yīng)癥主要針對多種實(shí)體瘤。
圖1 全球部分在研Polθ抑制劑進(jìn)展
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)
Artios Pharma是Polθ領(lǐng)域的資深玩家，ART4215是Artios開發(fā)的一種選擇性的口服生物可利用的POLQ聚合酶結(jié)構(gòu)域小分子抑制劑，也是全球首個Polθ抑制劑。來自第一階段的劑量組初步數(shù)據(jù)表明，ART4215具有良好的耐受性。
GSK101（IDE705）是一種潛在首 創(chuàng)Polθ小分子抑制劑。臨床前研究顯示，在BRCA突變模型中，GSK101聯(lián)用niraparib與單藥相比，能產(chǎn)生更深入、更持久的抗腫瘤作用。
參考來源：
1、藥智數(shù)據(jù)
2、https://mp.weixin.qq.com/s/1HDydMrrUJQroYOr80aqNQ
3、https://mp.weixin.qq.com/s/xzLjgulb_ieFbhh-67cmLw
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