提及近幾年上市的麻醉鎮(zhèn)靜類創(chuàng)新藥，瑞馬 唑侖無疑是一個值得關(guān)注的品種。
瑞馬 唑侖自1999年由GSK公司設(shè)計合成，經(jīng)歷多次轉(zhuǎn)手后，近乎同步于2020年前后在中國、美國、歐洲等多個國家獲批上市。
不過，筆者查詢發(fā)現(xiàn)，該藥上市后在不同國家之間的銷量卻有很大差異。2023年瑞馬 唑侖中國銷售額約4000萬美元，而美國僅80萬美元，約為中國市場的2%。為何會出現(xiàn)這種差異？
麻醉領(lǐng)域的“新星”
據(jù)悉，瑞馬 唑侖是一種超短效的GABAA受體激動劑，它結(jié)合了咪達唑侖和瑞芬 太尼這兩種麻醉藥的特性，同咪達唑侖一樣作用于GABA受體，但又像瑞芬 太尼一樣不依賴器官代謝，在體內(nèi)能夠快速被肝臟中的羧酸酯酶代謝生成無活性代謝產(chǎn)物，從而使其鎮(zhèn)靜作用快速消退、鎮(zhèn)靜恢復(fù)時間短。
圖1 瑞馬 唑侖結(jié)構(gòu)式
圖片來源：藥智數(shù)據(jù)
該藥的設(shè)計與發(fā)現(xiàn)可追溯到1999年，GSK公司受瑞芬 太尼的啟發(fā)，成功設(shè)計并合成了瑞馬 唑侖，并提交了專利申請。然而，不久之后，GSK將這一專利轉(zhuǎn)讓給了英國公司TheraSci。歷經(jīng)多次企業(yè)兼并重組后，2008年，Paion公司開始開發(fā)這款藥物。
在早期相關(guān)研究中，由于瑞馬 唑侖游離堿不穩(wěn)定，瑞馬 唑侖游離分子只能在低溫5℃的條件下保存，需要成鹽改善其理化特性。Paion公司開發(fā)了苯磺酸瑞馬 唑侖，恒瑞醫(yī)藥使用了稍有不同的（甲苯磺酸）鹽形式的瑞馬 唑侖。目前這兩款鹽型的瑞馬 唑侖均已獲批上市，其中甲苯磺酸瑞馬 唑侖僅在中國獲批上市；而苯磺酸瑞馬 唑侖已在中國、日本、美國、歐洲等多個國家獲批上市，但是適應(yīng)癥上差異較大。
在中國市場，2012年，人福醫(yī)藥以首付300萬歐元成功獲得苯磺酸瑞馬 唑侖的中國市場權(quán)益。2020年7月，國家藥監(jiān)局批準注射用苯磺酸瑞馬 唑侖用于“結(jié)腸鏡檢查的鎮(zhèn)靜”，并于2022年3月和7月分別新增“全身麻醉的誘導(dǎo)與維持”和“支氣管鏡診療鎮(zhèn)靜”兩項適應(yīng)癥。
在美國市場，2020年7月，苯磺酸瑞馬 唑侖以商品名Byfavo獲批上市，適應(yīng)癥為30分鐘內(nèi)的程序鎮(zhèn)靜。目前由Eagle公司銷售。
在日本和韓國，苯磺酸瑞馬 唑侖被批準用作全身麻醉的誘導(dǎo)與維持。
值得一提的是，2024年第一季度，Paion公司被人福醫(yī)藥收購，意味著苯磺酸瑞馬 唑侖的全球權(quán)益都已歸屬人福醫(yī)藥。
而甲苯磺酸瑞馬 唑侖最早于2019就已在中國獲批上市，適應(yīng)癥包括全身麻醉的誘導(dǎo)和維持、結(jié)腸鏡檢查時的鎮(zhèn)靜。
中美市場銷量額差異背后
雖然瑞馬 唑侖幾乎同期在中國和美國獲批上市，但是在商業(yè)化表現(xiàn)上卻出現(xiàn)了較大差異，引起行業(yè)人士的關(guān)注與討論。
一方面，有專家認為瑞馬 唑侖在不同國家獲批的適應(yīng)癥范圍不同，從而導(dǎo)致其在各國市場上的銷售額差異較大。
在美國，瑞馬 唑侖僅獲批了程序鎮(zhèn)靜，2023年銷售額僅約80萬美元。而在中國，瑞馬 唑侖獲批了全身麻醉和鎮(zhèn)靜等多個適應(yīng)癥，2023年銷售額約4000萬美元，占據(jù)全球銷售額的大部分份額。同樣，在日本和韓國，瑞馬 唑侖也獲批了全身麻醉適應(yīng)癥，兩地合計銷售額約800萬美元，遠超美國市場，可見瑞馬 唑侖在全身麻醉領(lǐng)域比鎮(zhèn)靜領(lǐng)域擁有更大的銷售市場。
另一方面，也有專家認為瑞馬 唑侖中美兩國市場銷售表現(xiàn)迥異，這背后或許還有對其代謝產(chǎn)物的擔憂。
她指出，“瑞馬 唑侖輸注進入體內(nèi)后，在肝臟中被酯酶水解為其羧酸代謝物（CNS7054）及甲醇；甲醇在體內(nèi)可能會被氧化成甲醛和甲酸。甲醛化學(xué)性質(zhì)活潑，易與DNA、蛋白質(zhì)等分子發(fā)生反應(yīng)，引發(fā)DNA變構(gòu)、細胞損傷和組織毒性，具有安全隱患。有研究表明，當食蟹猴或恒河猴吸收大量甲醇后，體內(nèi)只能檢測到甲醇和少量甲酸，難于檢測出甲醛。”
圖片來源：上文行業(yè)專家提供
“另外，瑞馬 唑侖代謝物中的甲酸也可能抑制羧酸酯酶活性，進而影響瑞馬 唑侖在體內(nèi)的代謝分解。日本Ono公司在II期臨床試驗中，曾發(fā)現(xiàn)部分受試者中瑞馬 唑侖存在不明原因的血藥濃度偏高，從而導(dǎo)致其退出瑞馬 唑侖的開發(fā)，這可能與上述代謝物對羧酸酯酶活性的影響有關(guān)。迄今為止，F(xiàn)DA規(guī)定瑞馬 唑侖只能在0.5小時內(nèi)輸注，這可能是基于對藥物代謝產(chǎn)物積累的潛在危害的高度警惕,旨在確保其使用不會導(dǎo)致甲醇及其代謝產(chǎn)物（甲醛、甲酸）積累至危險水平，從而避免對患者造成毒性影響。”
她還補充道：“在紅酒生產(chǎn)發(fā)酵過程中同樣可能會生成少量的甲醇。因此，國家對葡萄酒甲醇含量有明確的規(guī)定，紅葡萄酒中的甲醇含量必須小于或等于400mg/L，白葡萄酒和桃紅葡萄酒中的甲醇含量必須小于或等于250mg/L。不過，葡萄酒銷售群體為健康人群，人體能夠通過一些生理機制來處理和代謝少量的甲醇和甲醛帶來的毒性。因此酒類所含的少量甲醇通常不會對健康人造成危害。
但瑞馬 唑侖針對的是衰弱的病人，其身體的生理機能下降，對甲醇、甲醛危險的反應(yīng)更為敏感。為避免可能的手術(shù)風險，注射劑藥品中甲醇的含量控制非常嚴格。ICH（國際人用藥品技術(shù)要求協(xié)調(diào)委員會）的藥物中殘留溶劑指導(dǎo)原則（ICH-Q3C）規(guī)定，甲醇限度應(yīng)控制在3000PPM以內(nèi)。”
結(jié)語
目前臨床常用的麻醉鎮(zhèn)靜藥包括丙泊酚、苯二氮?類(以咪達唑侖為代表)、α受體激動劑(以右美托嘧啶為代表)等均有各自的缺點：咪達唑侖代謝產(chǎn)物仍具有活性，顯著延長患者蘇醒時間；丙泊酚對循環(huán)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)影響較大。
盡管瑞馬 唑侖在某些方面仍存在改進空間，但也不能忽視其獨特的優(yōu)勢，例如起效快、代謝快、鎮(zhèn)靜恢復(fù)快等。隨著醫(yī)藥技術(shù)的進步和臨床應(yīng)用的深入探索，未來或許還有“改良版的瑞馬 唑侖”上市，給麻醉鎮(zhèn)靜領(lǐng)域帶來新的選擇。
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