抗腫瘤藥物治療，包括細胞毒藥物化療（以下簡稱化療）、靶向治療和免疫治療等，可引起多種不良反應，最為常見的就是惡心和嘔吐。用于預防或減少抗腫瘤藥物所致惡心嘔吐的治療方法，成為惡性腫瘤患者支持療法中的必要組成部分。
目前，全球處于在研階段的放化療止吐藥物以改良型新藥為主，處于活躍狀態(tài)的創(chuàng)新藥僅恒瑞醫(yī)藥的HR-20013。
放化療止吐藥研發(fā)動態(tài)
目前，全球處于在研階段的放化療止吐藥物以改良型新藥為主，處于活躍狀態(tài)的創(chuàng)新藥僅HR-20013。
HR-20013：由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的HRS5580和帕洛諾司瓊的復方制劑。其中HRS5580是創(chuàng)新分子，通過拮抗NK-1受體發(fā)揮止吐作用，半衰期長，具有高度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)滲透性，單藥注射劑開發(fā)用于預防術(shù)后惡心和嘔吐已獲批臨床。帕洛諾司瓊是已上市使用的選擇性5-HT3拮抗劑。HR-20013同時作用于5-HT3和NK-1受體，雙途徑抑制嘔吐反射。其Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，用于預防高致吐性化療引起的惡心嘔吐時，聯(lián)合地塞米松具有可靠的療效，且療效在后續(xù)周期也有很好地保持。
改良型新藥聚焦于新復方制劑和新劑型的研發(fā)，例如BH006和LP-035。
BH006：貝海生物自主開發(fā)的全球首 款福沙匹坦和帕洛諾司瓊的固定復方制劑，同樣作用于5-HT3和NK-1受體。相比傳統(tǒng)的三藥聯(lián)用止吐方案，BH006每個療程僅需注射給藥1次，可減少給藥次數(shù)，簡化用藥程序，從而提高患者依從性。
LP-035：力品藥業(yè)（廈門）股份有限公司研發(fā)的鹽酸帕洛諾司瓊口頰膜，為中美首 款進入臨床階段的口頰膜新型制劑。該制劑具有使用方便、依從性好等優(yōu)點，有望為放化療患者提供更便捷的治療選擇。
放化療止吐藥市場現(xiàn)狀
2023年，中國放化療止吐藥市場銷售額達47.76億元，2019年-2023年5年復合增長率為-7.82%。目前總計有2個放化療止吐藥納入國家集中采購，多個藥物納入省級集采，受價格大幅下降影響，市場銷售額處于下降趨勢，2023年銷售額同比2022年下降8.37%。
圖1 中國放化療止吐藥總體市場規(guī)模及增速
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)，藥智咨詢整理
目前，中國放化療止吐藥市場以5-羥色胺3受體拮抗劑（5-HT3 RA）為主導，該類藥物產(chǎn)品多且臨床療效好，是多種放化療止吐方案的首選藥物。2023年，市場份額最大的是昂丹司瓊，占比23.37%，其次是托烷司瓊（占比20.48%）和帕洛諾司瓊（占比8.13%）。盡管帕洛諾司瓊因納入國家集采而銷售額大幅下降，但其作為新一代5-HT3 RA，在預防延遲性惡心嘔吐方面顯著優(yōu)于第一代藥物，因此預計市場需求依然會增長。
NK-1受體拮抗劑（NK-1 RA）的銷售額和市場份額近年來呈增長趨勢，以阿瑞匹坦和福沙匹坦為代表。這類藥物通過競爭性抑制NK-1受體與P物質(zhì)結(jié)合，有效預防延遲性惡心嘔吐。隨著臨床應用的不斷深入和新型復方制劑的研發(fā)上市，NK-1 RA的市場前景廣闊。
此外，糖皮質(zhì)激素（如地塞米松）、非典型抗精神病藥物（如奧氮平）和其他藥物（如甲氧氯普胺）也在放化療止吐藥市場中占據(jù)一定份額。然而，這些藥物通常作為輔助治療或二線治療使用，市場份額相對較小。
ANIV的分類及疾病特點
抗腫瘤治療所致惡心嘔吐（AINV）根據(jù)抗腫瘤治療方式，可分為化療所致惡心嘔吐（CINV）、靶向治療及免疫治療所致惡心嘔吐（TIINV）和放療所致惡心嘔吐（RINV）。CINV和TIINV根據(jù)發(fā)生時間和治療效果分為急性、延遲性、預期性、暴發(fā)性和難治性5類。
化療和靶向治療及免疫治療所致惡心嘔吐的特點相似，急性惡心嘔吐通常在化療后24小時內(nèi)發(fā)生，5-6小時達到高峰；延遲性惡心嘔吐則發(fā)生在化療24小時之后，48-72小時達到高峰，可持續(xù)6-7天。預期性惡心嘔吐、暴發(fā)性惡心嘔吐和難治性惡心嘔吐則更多與患者的心理預期、治療效果和既往病史相關(guān)。放療所致惡心嘔吐則可能在治療后24小時內(nèi)（急性期）或治療結(jié)束后2-10天（延遲期）發(fā)生。
AINV的發(fā)生機制目前雖尚未完全明確，但已發(fā)現(xiàn)一些關(guān)鍵因素?；熀桶邢蛑委熂懊庖咧委熕聬盒膰I吐的發(fā)生機制主要涉及外周途徑和中樞途徑，而放療所致惡心嘔吐則是多因素共同作用的結(jié)果。
疾病診療方案及治療藥物
《中國腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治專家共識（2022年版）》提出，由于化療所致惡心嘔吐（CINV）最為嚴重、研究最為深入、療效最為確切，其他抗腫瘤藥物所致的惡心嘔吐均參照CINV的原則處理。
預防性止吐治療是控制AINV的主要手段。預防性止吐方案基于抗腫瘤藥物的致吐風險等級。根據(jù)未進行任何預防性處理時，單獨使用某一抗腫瘤藥物發(fā)生急性惡心嘔吐的概率，致吐風險分為高度、中度、低度和輕微4個等級：
表1 常用化療藥物致吐風險等級
資料來源：《化療所致惡心嘔吐中西醫(yī)診治專家共識》，藥智咨詢整理
醫(yī)師應根據(jù)既往使用止吐藥物的經(jīng)驗和化療方案的致吐風險分級選擇不同類型的止吐藥物，同時應對患者是否合并其他危險因素進行評估。聯(lián)合應用抗腫瘤藥物時，應基于致吐風險最高的藥物來選擇止吐藥物。每個治療周期前均應進行惡心嘔吐風險的評估，根據(jù)風險評分情況及時調(diào)整治療方案。專家共識推薦使用Dranitsaris評分系統(tǒng)個體化預測患者惡心嘔吐的發(fā)生風險。
抗腫瘤治療所致惡心嘔吐的治療藥物主要包括5-HT3受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素、非典型抗精神病藥物等。根據(jù)患者惡心嘔吐風險的評估結(jié)果，輕微和低風險患者使用單一止吐藥物或不用，中風險患者使用二聯(lián)止吐方案，高?；颊呤褂萌?lián)甚至四聯(lián)止吐方案。
表2 AINV治療藥物分類及指南推薦情況
資料來源：《中國腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治專家共識》，藥智咨詢整理
結(jié)語
盡管AINV的治療藥物眾多，但臨床未滿足需求依然顯著。尤其是TIINV和RINV等CINV以外的AINV種類，目前研究尚不充分，缺乏針對性的臨床指南和專家共識。此外，國內(nèi)外AINV臨床實踐對現(xiàn)有指南和準則的遵循情況也不盡如人意?；熕幊掷m(xù)時間與止吐藥持續(xù)時間的不對等，更是給患者帶來了諸多不便和副作用的風險。
未來，隨著新型藥物的研發(fā)上市和臨床應用的不斷深入，我們有理由相信，AINV的治療將更加精準、有效和便捷。同時，我們也期待更多的臨床指南和專家共識能夠出臺，為AINV的規(guī)范化治療提供有力支持。
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