腱鞘巨細胞瘤(TGCT)，又稱色素沉著絨毛結(jié)節(jié)性滑膜炎（PVNS）或腱鞘巨細胞瘤（GCT-TS），是一種罕見的良性侵襲性腫瘤，主要分為局限性腱鞘巨細胞瘤和彌漫性腱鞘巨細胞瘤。TGCT通常出現(xiàn)在手、足、踝、膝等關(guān)節(jié)滑膜、滑囊或腱鞘中，可能引起疼痛、腫脹、關(guān)節(jié)活動受限等癥狀，嚴重時會導(dǎo)致關(guān)節(jié)損壞。據(jù)統(tǒng)計每年每百萬人中約有11人會罹患該疾病，患者多在20至50歲之間確診，且女性患者數(shù)量居多。
手術(shù)是TGCT的主要治療方式，但術(shù)后易復(fù)發(fā)，其中局限性TGCT術(shù)后復(fù)發(fā)率約為10%-14%，彌漫性TGCT術(shù)后復(fù)發(fā)率約為9%-25%，而反復(fù)手術(shù)可能給患者帶來諸如關(guān)節(jié)功能喪失或繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎等嚴重并發(fā)癥。此外，部分TGCT患者無法手術(shù)，而這類患者缺乏系統(tǒng)性治療藥物，存在巨大、未被滿足的臨床需求
FDA批準新款TGCT藥物
2019年8月，TGCT治療迎來重大突破，第一三共的吡昔替尼（PLX3397/Pexidartinib,Turalio）被FDA批準用于治療伴有重度病變或功能受限且無法通過手術(shù)改善的癥狀性TGCT成人患者，成為FDA批準的首個TGCT治療藥物。
吡昔替尼是一種口服CSF1R（集落刺激因子1受體）小分子抑制劑，且還能抑制KIT和FLT3-ITD。其中CSF1R介導(dǎo)的信號通路是驅(qū)動滑膜中異常細胞增生的主要因素。
已公布的國際多中心3期臨床試驗ENLIVEN結(jié)果顯示：120名患者接受吡昔替尼（n=61）或安慰劑（n=59）的治療，其中39%接受吡昔替尼治療的患者在經(jīng)過25周治療之后獲得緩解，而安慰劑組為0%。在獲得緩解的23名患者中，在隨訪時間至少6個月時，22名患者的緩解得到維持。在13名隨訪時間至少12個月的患者中，所有患者的緩解持續(xù)時間達到12個月以上。
2025年1月，吡昔替尼在國內(nèi)迎來重大進展，其治療伴有重度病變或功能受限且無法通過手術(shù)改善的癥狀性TGCT成年患者的上市申請獲CDE受理。而在2024年10月，吡昔替尼在國內(nèi)被CDE納入優(yōu)先審評，用于治療伴有重度病變或功能受限且無法通過手術(shù)改善的癥狀性TGCT成年患者。
多款TGCT新藥在研，主要作用于CSF1R
目前全球還有多款在研TGCT治療藥物，如Ono Pharmaceutical的Vimseltinib、和譽醫(yī)藥的Pimicotinib（ABSK021）、寶船生物的BC006、羅氏/Celleron Therapeutics 的Emactuzumab 、和黃醫(yī)藥的HMPL-653、嘉葆藥銀的JDB383。
其中Vimseltinib是Deciphera Pharmaceuticals開發(fā)的一種口服酪氨酸激酶抑制劑，專門設(shè)計用于選擇性和強效抑制CSF1R。2024年4月，Ono Pharmaceutical斥資24億美元收購Deciphera Pharmaceuticals，將Vimseltinib納入囊中。2024年8月，F(xiàn)DA受理Vimseltinib治療TGCT的上市申請，并授予該申請優(yōu)先審查。
已公布的Vimseltinib在不適合手術(shù)且未接受過抗CSF1/CSF1R治療的TGCT患者中開展的3期臨床試驗MOTION結(jié)果顯示：與安慰劑相比，接受Vimseltinib治療的意向治療（ITT）患者群在第25周時，由盲法獨立放射學(xué)評審（BIRR）評估的ORR顯示出具有統(tǒng)計學(xué)顯著性和臨床意義的改善。Vimseltinib組的ORR為40%，安慰劑組為0%，p <0.0001。此外，Vimseltinib在所有關(guān)鍵性次要終點上與安慰劑相比均顯示出具有統(tǒng)計學(xué)顯著性和臨床意義的改善。
Pimicotinib是和譽醫(yī)藥獨立自主研發(fā)的一款全新口服、高選擇性、高活性CSF1R小分子抑制劑，曾被NMPA、FDA授予突破性療法認定（BTD），被EMA授予優(yōu)先藥物（PRIME）認定，用于治療不可手術(shù)的TGCT。已公布的1b期臨床試驗結(jié)果顯示：Pimicotinib治療TGCT的ORR達77.4%，并表現(xiàn)出良好的安全性和PK/PD特性。
2023年12月，和譽醫(yī)藥與默克達成獨家許可協(xié)議。據(jù)協(xié)議，默克將獲得在大中華地區(qū)（中國內(nèi)地與中國港澳臺地區(qū)）針對Pimicotinib就所有適應(yīng)癥進行商業(yè)化的許可，和譽醫(yī)藥將保留在授權(quán)區(qū)域內(nèi)獨家開發(fā)Pimicotinib的權(quán)利。
2024年11月，默克宣布Pimicotinib 針對符合系統(tǒng)性治療條件且未接受過抗CSF1/CSF1R治療的TGCT患者的3期臨床試驗MANEUVER達到主要終點。Pimicotinib可顯著提高TGCT患者的ORR。第25周時，Pimicotinib組的ORR為54.0%，而安慰劑組為3.2%（p <0.0001）。而且，Pimicotinib在TGCT患者重要臨床結(jié)局相關(guān)的次要終點也表現(xiàn)出具有統(tǒng)計學(xué)和臨床意義的顯著改善，包括數(shù)字評分量表（NRS；與基線相比，平均變化為 -3.00，安慰劑組為 -0.57，p<0.0001）評估的僵硬程度和簡明疼痛量表（BPI；-2.32 對 0.23 的基線平均變化，p<0.0001）評估的疼痛度。
安全性方面，Pimicotinib 耐受性良好，安全性特征與此前報告的數(shù)據(jù)一致，無膽汁淤積性肝毒性證據(jù)。
BC006是寶船生物自主研發(fā)的國內(nèi)首個以抗CSF1R為靶點的全人源IgG1單抗，其特異性靶向作用于單核-巨噬細胞系膜表面的CSF1R，抑制其二聚化并阻斷下游細胞內(nèi)信號通路活化，從而減少腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性M2樣巨噬細胞數(shù)量，恢復(fù)巨噬細胞功能，產(chǎn)生抗腫瘤作用。2021年3月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實體瘤。
Emactuzumab是一種CSF1R靶向單抗，通過靶向和消除腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）治療TCGT。該藥由羅氏開發(fā)，2020年8月羅氏將其全球權(quán)益授權(quán)給Celleron Therapeutics。而羅氏此決定是由于Emactuzumab聯(lián)合Tecentriq的臨床試驗未達預(yù)期。加之2017年Five-prime的CSF1R單抗Cabiralizumab聯(lián)合Opdivo的早期試驗數(shù)據(jù)欠佳。
HMPL-653是和黃醫(yī)藥自主研發(fā)的強效、選擇性小分子CSF1R抑制劑，2021年11月在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期惡性實體瘤和TGCT。
JDB383是嘉葆藥銀開發(fā)的一款經(jīng)新創(chuàng)人源化PDX模型驗證的CSF1R抑制劑，可有效調(diào)節(jié)巨噬細胞的存活、增殖和分化。臨床前藥代顯示：JDB383吸收較快，生物利用度較好。2022年6月，該藥在國內(nèi)獲批臨床，治療TGCT。
總結(jié)
整體來看，腱鞘巨細胞瘤 (TGCT)已取得不錯進展，2019年迎來新款治療藥物吡昔替尼。目前，越來越多以吡昔替尼為代表的CSF1R抑制劑被開發(fā)用于治療TGCT，不過這些藥物不再局限于小分子化藥，還包括單抗。其中Vimseltinib進展較快，目前正在 歐美接受審查。此外，和譽醫(yī)藥的Pimicotinib進展也較快，其治療TGCT的3期臨床已達到主要終點。期待在藥企的不懈努力下，TGCT的治療可以早日迎來新選擇。
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