近日，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)了一款由阿斯利康和第一三共攜手研發(fā)的創(chuàng)新抗體偶聯(lián)藥物Datroway（datopotamab deruxtecan，簡(jiǎn)稱Dato-DXd），用于治療無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽(yáng)性、HER2陰性的成年乳腺癌患者，這些患者曾接受過(guò)內(nèi)分泌療法和化療。
1 乳腺癌適應(yīng)癥再獲批
此次Dato-DXd獲批的關(guān)鍵依據(jù)，來(lái)源于其三期臨床研究TROPION-Breast01的積極結(jié)果。
在TROPION-Breast01研究中，Dato-DXd展現(xiàn)出療效優(yōu)勢(shì)。與研究者選擇的標(biāo)準(zhǔn)療法相比，該藥物成功地將患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了37%。這一數(shù)據(jù)意味著，在接受Dato-DXd治療的患者中，病情惡化的速度顯著減緩，為患者爭(zhēng)取到了更多的生存時(shí)間和治療機(jī)會(huì)。具體而言，無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）從對(duì)照組的4.9個(gè)月顯著延長(zhǎng)至試驗(yàn)組的6.9個(gè)月。在安全性評(píng)估方面，TROP-2 ADC藥物的一個(gè)關(guān)鍵關(guān)注點(diǎn)為間質(zhì)性肺病（ILD）的發(fā)生率。臨床數(shù)據(jù)顯示，ILD的發(fā)生率約為4.2%，這一比例相對(duì)較低。
值得注意的是，2024年9月，阿斯利康宣布三期臨床TROPION-Breast01未達(dá)到OS主要終點(diǎn)。
除了第一三共的Dato-DX外，目前還有兩款針對(duì)TROP-2的ADC藥物獲批。一個(gè)是吉利德公司的Trodelvy，其在乳腺癌治療領(lǐng)域展現(xiàn)出了顯著的潛力。2020年4月22日，這款創(chuàng)新藥物獲得FDA加速批準(zhǔn)，針對(duì)已經(jīng)歷過(guò)至少兩種不同治療方案卻仍未能控制病情的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（mTNBC）成人患者。隨后，在2023年2月3日，Trodelvy再次迎來(lái)了里程碑式的進(jìn)展，美國(guó)FDA擴(kuò)大了其適應(yīng)癥范圍，批準(zhǔn)其用于治療接受過(guò)多種前期治療且病情依舊進(jìn)展的HR陽(yáng)性/HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。這一決定進(jìn)一步鞏固了Trodelvy在乳腺癌治療領(lǐng)域的地位，為患者提供了更多元化的治療選擇。
與此同時(shí)，科倫博泰公司自主研發(fā)的蘆康沙妥珠單抗（SKB264）也展現(xiàn)出了不俗的實(shí)力。這款TROP-2 ADC藥物于2024年11月27日獲得NMPA批準(zhǔn)上市，其主要針對(duì)既往至少接受過(guò)2種系統(tǒng)治療（其中至少1種治療針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性階段）卻未能有效控制病情的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）成人患者。
這三款TROP-2 ADC藥物的相繼獲批，不僅豐富了乳腺癌等惡性腫瘤的治療手段，也為患者提供了更多個(gè)性化的治療選擇。
2 挑戰(zhàn)肺癌
盡管Dato-DXd在乳腺癌治療領(lǐng)域取得了突破，但在肺癌治療的征程中，卻充滿了挑戰(zhàn)與挫折。肺癌是一種高度異質(zhì)性的疾病，腫瘤細(xì)胞在基因表達(dá)、生物學(xué)行為等方面存在巨大差異。不同患者的肺癌細(xì)胞對(duì)藥物反應(yīng)截然不同，這就要求研發(fā)的藥物具備高度適應(yīng)性和針對(duì)性。此外，肺癌的微環(huán)境極為復(fù)雜，充斥著各種細(xì)胞因子、免疫細(xì)胞等，它們與腫瘤細(xì)胞之間形成復(fù)雜的相互作用網(wǎng)絡(luò)，這些因素相互交織，讓藥物研發(fā)工作面臨巨大挑戰(zhàn)。
此前，在非小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域，Dato-DXd的生物制品許可申請(qǐng)（BLA）經(jīng)歷了一段極為曲折的過(guò)程。先是BLA被撤回，背后涉及多方面復(fù)雜因素。臨床數(shù)據(jù)評(píng)估結(jié)果引發(fā)了監(jiān)管部門的擔(dān)憂，部分?jǐn)?shù)據(jù)存在不確定性或不完整性，需要進(jìn)一步深入分析與驗(yàn)證。與此同時(shí)，歐盟的非小細(xì)胞肺癌上市申請(qǐng)也遭遇撤回，這無(wú)疑給新藥在肺癌領(lǐng)域的推進(jìn)帶來(lái)了沉重打擊，使其陷入更加艱難的境地。
ImmunoGen公司在開(kāi)發(fā)靶向Trop2的ADC藥物時(shí)，也曾因臨床試驗(yàn)結(jié)果不理想，在肺癌適應(yīng)癥的推進(jìn)上遭遇瓶頸。其研發(fā)的藥物在臨床試驗(yàn)中未能達(dá)到預(yù)期的療效終點(diǎn)，這不僅導(dǎo)致研發(fā)進(jìn)度受阻，也使公司面臨巨大壓力，需要重新審視研發(fā)策略，調(diào)整藥物設(shè)計(jì)或臨床試驗(yàn)方案。吉利德的Trodelvy也是典型案例，在面對(duì)肺癌適應(yīng)癥同樣遭遇過(guò)滑鐵盧，其失敗進(jìn)一步加劇了該領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)復(fù)雜性和不確定性。
盡管困難重重，但仍有眾多公司積極布局肺癌領(lǐng)域的Trop2 ADC管線。科倫博泰便是其中之一，其研發(fā)的蘆康沙妥珠單抗不僅在國(guó)內(nèi)獲批上市，還在美國(guó)拿下EGFR突變NSCLC的突破療法認(rèn)證。目前，科倫博泰與默沙東緊密合作，啟動(dòng)10項(xiàng)全球三期臨床，致力于驗(yàn)證藥物在肺癌治療中的有效性和安全性，進(jìn)一步拓展藥物的適應(yīng)癥。
盡管Trop2 ADC在肺癌治療領(lǐng)域遭遇了挫折，但它的故事遠(yuǎn)未結(jié)束。
3 Trop2 ADC群雄逐鹿
在Trop2 ADC這一極具潛力和挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域中，一場(chǎng)場(chǎng)破境之爭(zhēng)正在如火如荼地展開(kāi)，各大藥企紛紛發(fā)力，形成了群雄逐鹿的局面。在這場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中，吉利德、科倫博泰、阿斯利康/第一三共等企業(yè)憑借其強(qiáng)大的研發(fā)實(shí)力和豐富的管線布局，成為行業(yè)的佼佼者。吉利德憑借其首 款Trop2 ADC藥物Trodelvy，率先在市場(chǎng)中站穩(wěn)腳跟。
此外，國(guó)內(nèi)還有多家企業(yè)也在積極布局Trop2 ADC領(lǐng)域。復(fù)旦張江的FDA018、詩(shī)健生物的ESG-401以及恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921均已進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)階段，分別針對(duì)三陰性乳腺癌等實(shí)體瘤、膀胱癌、肺癌、結(jié)直腸癌等實(shí)體瘤以及乳腺癌等實(shí)體瘤展開(kāi)治療探索。這些藥物作為ADC類型，展現(xiàn)了在腫瘤治療領(lǐng)域的巨大潛力。
還有多款TROP2靶向ADC處于2期臨床試驗(yàn)階段，包括Legochem Biosciences的LCB-84、百利藥業(yè)的BL-M02D1、百凱醫(yī)藥的BI0-106、邁威生物的9MW2921以及百奧泰的BAT-8008，它們均針對(duì)不同類型的實(shí)體瘤。
總體來(lái)看，Trop2 ADC領(lǐng)域的競(jìng)爭(zhēng)態(tài)勢(shì)異常激烈。各大企業(yè)紛紛加大研發(fā)投入，加速新藥上市進(jìn)程，以期在市場(chǎng)中占據(jù)一席之地。
4 結(jié)語(yǔ)
Trop2 ADC領(lǐng)域在乳腺癌治療的成功獲批與肺癌等其他癌癥治療的艱難探索過(guò)程中，充分展現(xiàn)了生物醫(yī)藥研發(fā)的復(fù)雜性、不確定性與巨大潛力?？傮w來(lái)看，全球TROP2靶向ADC的研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)日益激烈，多款藥物在不同階段的臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出良好的療效和安全性。未來(lái)，隨著更多藥物的獲批上市，Trop2 ADC有望成為腫瘤治療領(lǐng)域的重要力量。
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