近年來(lái)，全球腫瘤研究與診療領(lǐng)域仿若被按下了“加速鍵”，呈現(xiàn)出一派蓬勃發(fā)展之勢(shì)，為無(wú)數(shù)患者帶來(lái)新的希望曙光。

在肺癌這片陰霾籠罩的領(lǐng)域中，小細(xì)胞肺癌（SCLC）以其獨(dú)特的“個(gè)性”，成為醫(yī)學(xué)研究者們關(guān)注的焦點(diǎn)。盡管從占比來(lái)看，它在肺癌大家族里似乎只是“小眾成員”，發(fā)病率在13%～15%之間，卻以極高的侵襲性、快速的生長(zhǎng)速度以及極差的預(yù)后，成為讓醫(yī)生和患者都頭疼不已的難治之癥。

小細(xì)胞肺癌，出路在哪？

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肺癌中的“硬骨頭”

當(dāng)靶向治療和免疫治療在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域大顯身手時(shí)，SCLC卻仿佛被一道無(wú)形的屏障阻隔在外，依舊深陷泥沼。深入探究SCLC的基因組學(xué)，更是讓人眉頭緊鎖。研究顯示，它幾乎沒(méi)有可供精準(zhǔn)調(diào)控的基因突變，這就如同在黑暗中摸索，找不到那扇開(kāi)啟治愈之門(mén)的鑰匙。

小細(xì)胞肺癌之所以如此難纏，主要有兩大原因。其一，腫瘤細(xì)胞分化程度低，這意味著它們?cè)鲋称饋?lái)毫無(wú)“節(jié)制”，生長(zhǎng)速度快。其二，它極易發(fā)生轉(zhuǎn)移，多數(shù)患者在初次確診時(shí)，病情就已發(fā)展到廣泛期，腫瘤細(xì)胞不僅在肺部“安營(yíng)扎寨”，還常常擴(kuò)散至腦、肝、骨等重要器官。

目前，小細(xì)胞肺癌的治療手段主要是以化療為主，放療、免疫治療為輔。但這些傳統(tǒng)治療方法存在諸多局限，研發(fā)新的治療藥物成為了小細(xì)胞肺癌治療領(lǐng)域的迫切需求?？蒲腥藛T們將目光投向了多個(gè)前沿方向，小細(xì)胞肺癌（SCLC）的治療領(lǐng)域迎來(lái)了令人矚目的新藥突破。

1.免疫治療

免疫治療無(wú)疑是近年來(lái)SCLC治療領(lǐng)域最耀眼的“明星”。多款免疫檢查點(diǎn)抑制劑如阿得貝利單抗、阿替利珠單抗、替雷利珠單抗、特瑞普利單抗等相繼在臨床試驗(yàn)中嶄露頭角，當(dāng)它們與傳統(tǒng)化療強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合時(shí)，為患者帶來(lái)了前所未有的生存希望。以阿得貝利單抗為例，其CAPSTONE-1研究數(shù)據(jù)令人振奮：聯(lián)合化療一線(xiàn)治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC），患者的3年總生存率（OS）竟高達(dá)21.1%，這意味著每5位患者中，就有超過(guò)1位能挺過(guò)3年，極大地改寫(xiě)了以往ES-SCLC患者“預(yù)后極差”的命運(yùn)。

再看阿替利珠單抗，在2024年ESMO ASIA大會(huì)上公布的6年總生存期（OS）數(shù)據(jù)更是震撼全球。聯(lián)合化療一線(xiàn)治療ES-SCLC，中位隨訪(fǎng)時(shí)間長(zhǎng)達(dá)77.4個(gè)月，6年OS率達(dá)到11%，相較于傳統(tǒng)化療方案2%的5年OS率，簡(jiǎn)直是天壤之別。這表明部分患者一旦對(duì)阿替利珠單抗產(chǎn)生應(yīng)答，腫瘤緩解的時(shí)間超乎想象，長(zhǎng)期生存不再遙不可及。免疫治療的出現(xiàn)，打破了SCLC治療的僵局，讓免疫系統(tǒng)這一人體自身的“抗癌防線(xiàn)”被重新激活，為患者點(diǎn)亮了希望之光。

2.靶向治療

靶向治療宛如給抗癌藥物裝上了“精準(zhǔn)導(dǎo)航”，能直擊癌細(xì)胞的特定靶點(diǎn)。在SCLC領(lǐng)域，靶向DLL3的BiTE療法Tarlatamab脫穎而出。DLL3在SCLC細(xì)胞表面大量表達(dá)，而在正常組織中幾近“隱身”，這為靶向治療提供了絕 佳靶點(diǎn)。Tarlatamab作為一種雙特異性T細(xì)胞連接器，巧妙地連接腫瘤細(xì)胞表面的DLL3和T細(xì)胞表面的CD3分子，激活T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞發(fā)起“精準(zhǔn)獵殺”。

在DeLLphi-301試驗(yàn)中，它對(duì)既往接受過(guò)治療的SCLC患者展現(xiàn)出強(qiáng)大威力：10mg組的客觀緩解率（ORR）高達(dá)40%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為4.9個(gè)月，中位總生存期（OS）達(dá)14.3個(gè)月，相比傳統(tǒng)二線(xiàn)治療藥物優(yōu)勢(shì)顯著。與此同時(shí)，勃林格殷格翰開(kāi)發(fā)的BI 764532也是一款靶向B7-H3/DLL3雙抗，臨床前試驗(yàn)證實(shí)其能誘導(dǎo)DLL3依賴(lài)的T細(xì)胞定向裂解腫瘤細(xì)胞，還能募集T細(xì)胞到腫瘤組織，讓“冷腫瘤”變“熱”，激發(fā)免疫反應(yīng)，為SCLC患者提供了更多精準(zhǔn)治療的可能。

3.化療新藥

盡管免疫治療與靶向治療風(fēng)頭正勁，但化療在SCLC治療中仍占據(jù)著關(guān)鍵的“一席之地”，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)性患者。蘆比替定的獲批上市，無(wú)疑是化療領(lǐng)域的重大突破。作為一種新型的二線(xiàn)治療方案，它源自海洋生物，是一種選擇性致癌基因轉(zhuǎn)錄抑制劑，擁有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制。一方面，它能夠抑制腫瘤基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡；另一方面，還能調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，降低腫瘤對(duì)治療的耐受性，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞的清除能力。

臨床研究數(shù)據(jù)為其療效提供了有力背書(shū)：在美國(guó)開(kāi)展的II期臨床試驗(yàn)中，接受蘆比替定治療的SCLC成年患者，客觀緩解率（ORR）達(dá)到35.2%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（MDoR）為5.3個(gè)月；在中國(guó)開(kāi)展的臨床研究里，蘆比替定二線(xiàn)治療中國(guó)SCLC患者，ORR更是高達(dá)45.5%，MDoR為4.2個(gè)月。與傳統(tǒng)二線(xiàn)化療藥物拓?fù)涮婵迪啾?，蘆比替定的療效更優(yōu)，耐受性良好，為復(fù)發(fā)性SCLC患者在黑暗中開(kāi)辟出一條希望之路，讓他們有了更多與病魔抗?fàn)幍牡讱狻?/p>

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攻克之路仍在繼續(xù)

在SCLC新藥研發(fā)的浩瀚星空中，除了備受矚目的靶向DLL3靶點(diǎn)與免疫聯(lián)合化療策略，眾多潛在靶點(diǎn)及療法也如點(diǎn)點(diǎn)繁星，閃耀著突破困境的希望之光，為攻克小細(xì)胞肺癌這一頑疾開(kāi)辟多元路徑。

B7H3靶點(diǎn)近年來(lái)逐漸走進(jìn)研究者的視野，大量研究表明它在SCLC細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)態(tài)勢(shì)，與疾病的進(jìn)展、患者生存率降低緊密相連，這使得靶向B7H3的藥物研發(fā)成為熱門(mén)賽道。第一三共基于其DXd ADC技術(shù)平臺(tái)精心打造的I-DXd（ifinatamab deruxtecan），在2023年9月公布的I/II期研究結(jié)果令人眼前一亮。針對(duì)接受過(guò)中位二線(xiàn)治療的晚期SCLC患者，I-DXd治療后確認(rèn)的ORR高達(dá)52.4%，其中包含1例完全緩解（CR）與10例部分緩解（PR），中位緩解持續(xù)時(shí)間（mDOR）為5.9個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)5.6個(gè)月，mOS為12.2個(gè)月，為晚期經(jīng)治SCLC患者帶來(lái)了新希望。

無(wú)獨(dú)有偶，翰森制藥的HS-20093在相關(guān)研究中也展現(xiàn)出潛力，2024年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，在既往接受過(guò)治療的SCLC患者中，HS-20093表現(xiàn)出令人鼓舞的抗腫瘤活性，基線(xiàn)后掃描發(fā)現(xiàn)96.2%的患者靶病灶腫瘤縮小，中位總生存率雖尚未達(dá)到，但已然勾勒出樂(lè)觀前景，目前該藥的III期研究也已揚(yáng)帆起航，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證其療效與安全性，有望為SCLC治療再添利器。

TROP-2靶點(diǎn)同樣不容小覷，作為一種在多種腫瘤類(lèi)型表面頻繁“現(xiàn)身”的細(xì)胞表面抗原，在肺癌領(lǐng)域尤其是SCLC中高度表達(dá)，這使其成為ADC藥物研發(fā)的理想“靶點(diǎn)”。吉利德科學(xué)公司的Trodelvy（sacituzumab govitecan）作為首個(gè)獲批的靶向Trop-2的ADC藥物，在乳腺癌治療領(lǐng)域戰(zhàn)功赫赫，如今劍指SCLC，更是佳音不斷。基于全球性2期臨床試驗(yàn)TROPiCS-03中ES-SCLC隊(duì)列結(jié)果，無(wú)論是鉑類(lèi)耐藥型（PR）還是鉑類(lèi)敏感型（PS）疾病，Trodelvy均表現(xiàn)出強(qiáng)勁的抗腫瘤活性，美國(guó)FDA也因此授予其突破性療法認(rèn)定，用于治療接受鉑類(lèi)化療后疾病進(jìn)展的廣泛期小細(xì)胞肺癌成人患者，后續(xù)的3期臨床試驗(yàn)也已提上日程，有望續(xù)寫(xiě)傳奇，為SCLC二線(xiàn)治療困境破局。

此外，諸如靶向HER3、EGFRxHER3、CEACAM-5、PTK7等新興靶點(diǎn)的ADC藥物，以及CAR-T療法、腫瘤疫苗等創(chuàng)新療法也在SCLC領(lǐng)域持續(xù)深耕，雖大多尚處于臨床研究早期階段，但已初現(xiàn)曙光，不斷拓展著SCLC治療的邊界，我們有理由相信，在眾多科研人員與藥企的不懈努力下，未來(lái)SCLC患者將迎來(lái)更為精準(zhǔn)、高效、多元的治療選擇，掙脫病魔的枷鎖，重獲健康人生。

參考文獻(xiàn)：

[1]Horn L,Mansfield AS,Szcz?sna A,et al.First-Line Atezolizumab plus Chemotherapy in Extensive-Stage Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med.2018;379(23):2220-2229.doi:10.1056/NEJMoa1809064.

[2]Goldman JW,Dvorkin M,Chen Y,et al.Durvalumab,with or without tremelimumab,plus platinum-etoposide versus platinum-etoposide alone in first-line treatment of extensive-stage small-cell lung cancer(CASPIAN):updated results from a randomised,controlled,open-label,phase 3 trial.Lancet Oncol.2021;22(1):51-65.doi:10.1016/S1470-2045(20)30539-8.

[3]Wang J,Zhou C,Yao W,et al.Adebrelimab or placebo plus carboplatin and etoposide as first-line treatment for extensive-stage small-cell lung cancer(CAPSTONE-1):a multicentre,randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.Lancet Oncol.2022;23(6):739-747.doi:10.1016/S1470-2045(22)00224-8.

[4]Cheng Y,Han L,Wu L,et al.Effect of First-Line Serplulimab vs Placebo Added to Chemotherapy on Survival in Patients With Extensive-Stage Small Cell Lung Cancer:The ASTRUM-005 Randomized Clinical Trial.JAMA.2022;328(12):1223-1232.doi:10.1001/jama.2022.16464.

[5]Cheng Y,Fan Y,Zhao Y,et al.Tislelizumab Plus Platinum and Etoposide Versus Placebo Plus Platinum and Etoposide as First-Line Treatment for Extensive-Stage SCLC(RATIONALE-312):A Multicenter,Double-Blind,Placebo-Controlled,Randomized,Phase 3 Clinical Trial.J Thorac Oncol.2024;19(7):1073-1085.doi:10.1016/j.jtho.2024.03.008.

[6]Cheng Y,Liu Y,Zhang W,et al.EXTENTORCH:A randomized,phase III trial of toripalimab versus placebo,in combination with chemotherapy as a first-line therapy for patients with extensive stage small cell lung cancer(ES-SCLC).2023 ESMO.LBA93.