新藥都將來自中國嗎？
這是一篇來自海外博主文章在去年引發(fā)的話題。汽車行業(yè)面臨的最大問題是，西方是否會不再具有競爭力？在生物技術領域，一些人也開始提出這個問題。
眼下，談論這一話題，似乎還過于遙遠，但卻又離我們很近。因為，在一些靶點的研發(fā)中，雖然中國藥企并不是啟蒙者，卻極可能是發(fā)揚光大的集大成者。
比如，過去一年被中國藥企承包主要熱點的DLL3靶點，就是如此。DLL3靶點研究開發(fā)已有超20年歷史，該領域的FIC藥物安進的CD3/DLL3雙抗tarlatamab也已經(jīng)獲批上市。
但是，這還遠未至終點。中國藥企再一次將DLL3靶點的研發(fā)，推向了新一輪高潮。2023年11月至今，DLL3領域共有6起超1億美元的交易，中國藥企貢獻了3例。
未來，中國藥企可能將這一領域，帶向更高的高度。因為從雙抗到ADC再到CAR-T，他們已經(jīng)構(gòu)建起“創(chuàng)新矩陣”。
這場圍繞DLL3靶點的爭奪戰(zhàn)，正在成為中國創(chuàng)新藥崛起的縮影。更深層的意義在于，當越來越多這樣的“中國時刻”浮現(xiàn)，將意味著，在全球靶點創(chuàng)新的深水區(qū)，中國力量正重新定義著行業(yè)秩序。
/ 01 /
小細胞癌的新期待
在DLL3靶點研發(fā)領域，引領發(fā)展的是海外科學家。
該靶點已經(jīng)有超20年的研究開發(fā)歷史，2006年Ayyanan等人發(fā)現(xiàn)增加的Wnt信號通過Notch依賴機制觸發(fā)人類乳腺上皮細胞的腫瘤轉(zhuǎn)化，揭示了DLL3在腫瘤發(fā)生中的作用。
DLL3作為一種附著在細胞表面的單次跨膜蛋白，屬于Notch配體家族中的一員，驅(qū)動小細胞肺癌（SCLC）疾病進展和腫瘤細胞存活。
Notch信號通路積極參與了SCLC的NE分化、NE可塑性、細胞增殖、腫瘤亞型轉(zhuǎn)移等特征，如EMT和化療耐藥；配體DLL3通過和Notch受體結(jié)合，抑制Notch信號通路，與SCLC細胞增殖、遷移和侵襲能力的增強密切相關。
由于DLL3在80%的SCLC患者中高表達，而在正常組織中少量表達甚至不表達，這為靶向治療提供了較好的解決方案?？紤]到SCLC極大的臨床未滿足需求，入局者不在少數(shù)，并且不少藥企對其寄予厚望。
2016年，艾伯維以58億美元收購Stemcentrx管線中的DLL3 ADC產(chǎn)品Rova-T，推動DLL3靶點關注度的持續(xù)提升。遺憾的是，由于分子缺陷，讓Rova-T在臨床試驗中表現(xiàn)不佳，2019年艾伯維停止研發(fā)Rova-T。
艾伯維的折戟，一度讓DLL3的熱度降了下來。但是后來者，并沒有放棄這場DLL3的研發(fā)突圍。直到2024年，安進的CD3/DLL3雙抗tarlatamab獲FDA加速批準上市，DLL3靶點的大時代，也正式開啟。
/ 02 /
仍有超越空間
Tarlatamab成為了顛覆者。
在美國，tarlatamab獲批用于治療2L+ES-SCLC，打破了該領域只有PD-L1新機制藥物的窘境，為患者帶來了新選擇。
從注冊臨床結(jié)果來看，基于其突出的療效數(shù)據(jù)，經(jīng)治SCLC患者對于tarlatamab有持續(xù)的響應和顯著的生存獲益。
第一年的銷售額，也凸顯了tarlatamab的前景。在一個適應癥獲批的情況下，上市首年（2個季度）銷售額已經(jīng)達到1.15億美元。
目前，tarlatamab在小細胞癌領域的期待，不只是作為末線療法，其同時開展了二線、一線療法的頭對頭實驗。如果最終tarlatamab拿出驚艷的結(jié)果，無疑可以覆蓋更多前線的SCLC患者，對應更廣闊的市場前景。
不過，即使作為DLL3靶點的FIC藥物，tarlatamab也并非不可逾越。相反，其在療效、安全性還是給藥便利性方面，仍有很大的改善空間。
一方面，療效并不是終點。Tarlatamab在名為DeLLphi-301的二期臨床試驗中的客觀緩解率（ORR）為40%，這意味著，相當一部分患者群體并不能有效響應。
另一方面，安全性問題是tarlatamab難以回避的話題。由于其機制的特殊性，tarlatamab存在包括嚴重或致命的細胞因子釋放綜合癥（CRS）和神經(jīng)毒性在內(nèi)的副作用。3級及以上的治療緊急不良事件（TEAE）高達近60%；49%的患者發(fā)生了CRS，其中26%為嚴重情況，7%發(fā)生了免疫效應細胞相關神經(jīng)毒性（ICANs）。這些副作用不僅會限制其在二線治療適應癥的使用，更會限制其在一線治療SCLC的探索。
與此同時，tarlatamab的給藥存在很大的不便。由于CRS問題的存在，tarlatamab采用推薦遞增劑量方案，不僅要求特定的輸注時間和輸注速率，還要求使用可編程的、可鎖定的、非彈性的輸注泵，并且配有警報器。
除此之外，患者需要在第一次給藥后，留在醫(yī)療中心至少一小時以進行監(jiān)測，確保毒副作用不會危及患者生命。由于給藥過程繁瑣，即使對于大型癌癥中心來說，患者也需要住院，美國的社區(qū)醫(yī)生使用tarlatamab存在一定困難。
以上種種因素，決定著超越tarlatamab，將會是DLL3領域永不過時的話題。
/ 03 /
靜待中國藥企攪局
顛覆與被顛覆，時刻都有可能在創(chuàng)新藥領域上演。
放眼全球，希望顛覆tarlatamab的選手不在少數(shù)，而中國藥企正在成為不容忽視的力量。從雙抗到ADC再到CAR-T，布局DLL3靶點的上市藥企，就超過10家。而從一系列進展來看，中國藥企也在試圖告訴市場，他們確實是有競爭力的選手。
2023年11月13日，諾華宣布引進傳奇生物靶向DLL3的CAR-T療法LB2102。雖然LB2102尚處于臨床前階段，但總交易額超10億美元，僅首付款就達到1億美元，這足以體現(xiàn)諾華對這款中國分子的高期待。
而2024年以來，中國藥企更是在DLL3靶點領域動作連連。去年10月24日，再鼎醫(yī)藥公布了DLL3 ADC藥物ZL-1310用于廣泛期小細胞肺癌的數(shù)據(jù)，進一步推動了該領域的熱度。
1a期臨床研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)顯示，ZL-1310在所有劑量水平上均表現(xiàn)出抗腫瘤活性，ORR達到了74%，并且安全性良好。由于ZL-1310納入所有患者均在接受標準含鉑化療后出現(xiàn)進展，92%的患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后出現(xiàn)進展，56%的患者此前至少接受過兩種治療但均失敗，即大部分都是末線患者，幾乎無藥可用。在這一背景下，ZL-1310能夠拿出更為可觀的數(shù)據(jù)，無疑值得期待。
而此后，恒瑞醫(yī)藥和信達生物的交易，更是進一步告訴市場中國分子的潛力。
12月末，恒瑞醫(yī)藥牽手IDEAYA Biosciences，后者獲得DLL3 ADC創(chuàng)新藥SHR-4849中國地區(qū)以外的權(quán)益，代價是將向恒瑞醫(yī)藥支付7500萬美元的首付款，研發(fā)里程碑款累計不超過2億美元，銷售里程碑款累計不超過7.7億美元，以上潛在付款總額可達10.45億美元。
2025年初，信達生物則將DLL3 ADC藥物IBI3009的全球權(quán)益授予羅氏，獲得8000萬美元的首付款，和最高達10億美元的開發(fā)和商業(yè)化潛在里程碑付款，以及未來基于全球年度銷售凈額的梯度式銷售提成。
從再鼎醫(yī)藥的臨床數(shù)據(jù)公布，再到恒瑞醫(yī)藥、信達生物的接連出海，證明了中國藥企在DLL3 ADC領域的攪局能力。而同時，在CAR-T、多抗領域，中國分子也有可能進一步帶來重磅交易。
實現(xiàn)從 “跟跑” 到 “并跑” 甚至 “領跑” 的轉(zhuǎn)變，這是中國藥企在DLL3靶點正在講述的故事。這證明了，中國藥企“非線性超車”的創(chuàng)新可能。
盡管這場競賽的終點尚未到來，仍然充滿不確定與風險，但一個明確的信號已然浮現(xiàn)——在靶點創(chuàng)新的深水區(qū)，中國力量正在改寫行業(yè)秩序。
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