KIR3DL2:CTCL治療潛在靶點，Lacutamab獲突破性療法認定

熱門推薦：皮膚T細胞淋巴瘤 , KIR3DL2 , Lacutamab ,

作者：憶來源：CPHI制藥在線

2025-02-25

Innate Pharma 的 Lacutamab 被 FDA 授予突破性療法認定用于復發(fā)或難治性成人 Sézary 綜合征患者，介紹了該藥針對的皮膚 T 細胞淋巴瘤相關情況、作用機制、臨床成果及公司其他在研藥物。

皮膚T細胞淋巴瘤

近日，Innate Pharma宣布其Lacutamab被FDA授予突破性療法認定（BTD），用于治療接受過至少兩種系統(tǒng)性治療（包括mogamulizumab）后的復發(fā)或難治性成人Sézary綜合征患者。

皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）是一種主要起源于皮膚的非霍奇金淋巴瘤，由癌變的成熟T細胞克隆引起，約占所有非霍奇金淋巴瘤的4%。其中蕈樣肉芽腫（MF）和Sézary綜合征（SS）是最常見的亞型之一，而Sézary綜合征患者常因嚴重且致殘的慢性瘙癢而使得生活質(zhì)量極差，五年總生存率僅約10%。

Lacutamab是Innate Pharma開發(fā)的一款潛在首創(chuàng)人源化KIR3DL2靶向抗體，基于抗體依賴的細胞毒性和吞噬作用，能有效清除KIR3DL2表達陽性細胞。在小鼠模型和腫瘤細胞模型中，Lacutamab表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性。

已公布的2期臨床研究TELLOMAK結果顯示：lacutamab在經(jīng)過大量前期治療、特別是mogamulizumab治療后的晚期Sézary綜合征患者中，表現(xiàn)出積極的療效和良好的安全性。

關于Innate Pharma

Innate Pharma是一家專注開發(fā)癌癥和炎性疾病免疫療法的生物制藥公司，曾與賽諾菲、阿斯利康、武田達成合作，其中武田于2023年4月從Innate Pharma引進一款治療乳糜瀉的ADC，交易金額達4.1億美元。賽諾菲與Innate Pharma先后于2016年和2022年就開發(fā)NK細胞接合器項目達成合作。

據(jù)公司官網(wǎng)，Innate Pharma還有多款在研藥物，如處于3期臨床的monalizumab，處于2期臨床的IPH6101、IPH5201，處于1期臨床的IPH6501、IPH6401、IPH4502、IPH5301，處于臨床前的IPH43、IPH62和IPH67。

其中Monalizumab 是一種針對 NKG2A（自然殺傷細胞受體G2組A）的單克隆抗體。通過阻斷NKG2A和HLA-E的相互作用，解除對NK細胞和CD8+ T細胞的抑制，從而增強這些細胞對腫瘤細胞的殺傷能力。2018年10月，阿斯利康與Innate Pharma達成合作，獲得Monalizumab的全部腫瘤學權利。

ESMO 2021年會上公布的度伐利尤單抗單藥，或聯(lián)合oleclumab或monalizumab治療局部晚期、無法切除的III期非小細胞肺癌的2期臨床試驗結果顯示：中位隨訪時間11.5個月，與度伐利尤單抗單藥相比，度伐利尤單抗與oleclumab的組合，將患者疾病進展或死亡風險降低56%；度伐利尤單抗與monalizumab的組合，將疾病進展或死亡風險降低35%。三組受試者在10個月時的無進展生存率分別為：度伐利尤單抗 + oleclumab（64.8%），度伐利尤單抗 + monalizumab（72.7%），度伐利尤單抗單藥（39.2%）。

IPH6101是基于Innate Pharma專有的多特異性抗體平臺ANKET研發(fā)的一款新型三特異性NK細胞接合器，靶向腫瘤細胞上的CD123抗原，并且同時接合NK細胞上的NKp46和CD16a，促進NK細胞和CD123陽性腫瘤細胞之間細胞溶解突觸的形成，激活NK細胞殺傷腫瘤細胞。在臨床前模型中，IPH6101顯示出較好的抗腫瘤活性和安全性。

已公布的IPH6101治療復發(fā)或難治性急性髓系白血病（AML）、B細胞急性淋巴細胞白血病或高危骨髓增生異常中的1/2期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：截止2023年1月27日，共有23名R/R AML患者入組，最高劑量組中37.5%的患者獲得CR，在21名可評估的患者中未觀察到劑量限制性毒性，在最高劑量下仍具有良好的耐受性，在R/R AML患者中觀察到臨床益處。

IPH5201是一款靶向CD39的人源化單克隆抗體，可選擇性結合并抑制膜結合CD39和可溶性人源CD39的活性。體外研究顯示：IPH5201可保留細胞外ATP，促進DC和巨噬細胞的活化，并通過阻止ATP降解來阻止腺苷積累，從而限制腺苷對T細胞的免疫抑制作用。

關于KIR3DL2及CTCL

KIR3DL2，即CD158k是殺傷細胞免疫球蛋白樣受體（KIR，是自然殺傷細胞和T淋巴細胞表達的一個重要的受體家族）家族的一員，主要由NK細胞和部分T細胞表達。KIR3DL2是一種抑制性受體，KIR3DL2通過與HLA-I類分子特異結合會抑制NK細胞和T細胞的活化及其細胞毒性。

研究發(fā)現(xiàn)：KIR3DL2在正常組織上的表達受到嚴格限制，但表達于約65%的所有皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）亞型患者，其中在蕈樣肉芽腫和外周T細胞淋巴瘤患者中的表達率約為50%，在Sézary綜合征（SS）患者中表達率高達90%。KIR3DL2被認為是皮膚T細胞淋巴瘤（CTCL）治療的潛力靶點。

據(jù)不完全統(tǒng)計，2010年以后監(jiān)管機構批準了兩款CTCL新藥，即Poteligeo（mogamulizumab-kpkc，莫格利珠單抗）、Lymphir（denileukin diftitox）。

其中Poteligeo是協(xié)和麒麟開發(fā)的一款特異性靶向CCR4的人源化、去巖藻糖基化修飾的IgG1型單克隆抗體。通過與CCR4的N端結構域結合，Poteligeo可引起抗體依賴的細胞毒性。2018年8月，該藥被FDA批準用于治療已接受過至少一次全身性療法的復發(fā)或難治性MF和SS成年患者，成為FDA批準針對SS的首款藥物。在國內(nèi)，該藥于2022年10月被NMPA批準用于治療晚期MF或復發(fā)或難治性SS成人患者。

Lymphir是一款由IL-2和白喉毒素組合在一起的重組融合蛋白，其與細胞表面的IL-2受體相結合，導致白喉毒素片段進入細胞抑制蛋白合成。而這一獨特的作用機制讓Lymphir可以同時靶向惡性T細胞和具有免疫抑制作用的調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）。該藥最初由衛(wèi)材，2021年Citius獲得其在日本和部分亞洲國家和地區(qū)以外全球其他地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化權益。2021年，Lymphir在日本獲批用于治療CTCL與外周T細胞淋巴瘤（PTCL）。2024年8月，該藥在美國被批準作為一種新型免疫療法，用于治療至少接受過一種全身治療的復發(fā)/難治性（R/R）CTCL，成為2018年以來FDA批準的首款治療R/R CTCL的創(chuàng)新全身性靶向療法，同時也是首款靶向惡性T細胞和調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs）上的IL-2受體的CTCL療法。