恒瑞醫藥再掀出海狂潮！LPA小分子抑制劑HRS-5346以2億美元預付款+17.7億美元里程碑授權默沙東，創(chuàng )下國產(chǎn)口服慢病藥物L(fēng)icense-out新高。繼石藥集團1億美元“賣(mài)青苗”后，恒瑞憑借二期臨床數據，將LPA靶點(diǎn)交易價(jià)值推至20億美元量級。從核酸藥到小分子，LPA為何成為巨頭必爭之地？口服劑型能否打破小核酸的注射困局，重塑心血管疾病治療范式？而默沙東重金押注背后，是補齊管線(xiàn)短板，還是對恒瑞技術(shù)的絕 對信任？本文深度解析：LPA靶點(diǎn)的科學(xué)邏輯、中美藥企的博弈暗線(xiàn)，以及口服慢病藥物的全球化野望。

　　19.7 億美元交易拆解：恒瑞為何能 “后來(lái)居上”？

　　2025 年 3 月 25 日，恒瑞醫藥一則公告在醫藥圈激起千層浪，其將自主研發(fā)的脂蛋白（a）[Lp (a)] 口服小分子項目 HRS-5346 大中華區以外全球權益授權給默沙東。根據協(xié)議，默沙東支付 2 億美元預付款，17.7 億美元里程碑金額，以及一定比例的銷(xiāo)售分成 ，交易總額高達 19.7 億美元。

　　回溯 2024 年 10 月，石藥集團將處于臨床前階段的小分子 Lpa 抑制劑授權給阿斯利康，預付款為 1 億美元，里程碑金額最高 19.2 億美元，以及銷(xiāo)售分成。對比二者不難發(fā)現，恒瑞 HRS-5346 雖交易總金額與石藥相當，但處于二期臨床階段的它預付款就高達 2 億美元，凸顯了臨床階段的顯著(zhù)溢價(jià)。臨床數據是藥物價(jià)值的核心支撐，盡管 HRS-5346 的二期數據尚未披露，但從其口服劑型特性可窺得默沙東青睞的原因。對于慢性疾病而言，長(cháng)期用藥是常態(tài)，患者的依從性至關(guān)重要。小核酸藥物雖在 LPA 靶點(diǎn)早期研究中驗證了可行性，但注射給藥方式在患者長(cháng)期管理中存在痛點(diǎn)，患者需要頻繁前往醫療機構接受注射，這對于行動(dòng)不便的患者或偏遠地區患者尤為不便，也增加了感染等風(fēng)險。而恒瑞的 HRS-5346 作為口服小分子藥物，患者可自行在家服藥，大大提高了用藥便利性和依從性，能夠更好地保證治療的持續性 ，這無(wú)疑是打動(dòng)默沙東的關(guān)鍵因素之一。

　　再看默沙東的戰略布局，在 PD -1 抑制劑 “K 藥”（Keytruda）取得巨大成功后，默沙東也在積極尋找下一個(gè)增長(cháng)極。目前默沙東心血管管線(xiàn)相對薄弱，而心血管疾病作為全球范圍內的高發(fā)性疾病，市場(chǎng)需求巨大。Lp (a) 被證實(shí)是心血管疾病的獨立危險因素，全球約有 14 億人 Lp (a) 水平升高，開(kāi)發(fā)針對 Lp (a) 的有效藥物，有望在心血管領(lǐng)域開(kāi)辟新的市場(chǎng)空間，若能成功上市并廣泛應用，接棒 “K 藥” 成為下一個(gè)增長(cháng)極并非沒(méi)有可能，這便是默沙東在這場(chǎng)交易中的算盤(pán) 。

　　LPA 靶點(diǎn)：從小核酸到小分子的技術(shù)躍遷

　　脂蛋白（a）在體內主要由肝臟合成，其結構獨特，由載脂蛋白（a）與低密度脂蛋白通過(guò)二硫鍵相連構成。Lp (a) 水平主要受遺傳因素控制，個(gè)體差異大且相對穩定，一般不受飲食、運動(dòng)等常規生活方式因素影響 。其在動(dòng)脈粥樣硬化、纖維化等疾病進(jìn)程中扮演著(zhù)核心角色。在動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中，Lp (a) 能夠促進(jìn)膽固醇在血管壁的沉積，引發(fā)炎癥反應，進(jìn)而導致血管內皮細胞損傷、平滑肌細胞增殖和遷移，加速斑塊形成與進(jìn)展。當 Lp (a) 水平升高時(shí)，會(huì )增加血液黏稠度，促進(jìn)血小板聚集，形成血栓的風(fēng)險顯著(zhù)增加。在纖維化相關(guān)疾病中，如肺纖維化，Lp (a) 可以通過(guò)激活相關(guān)信號通路，促進(jìn)成纖維細胞的活化和增殖，使其分泌大量細胞外基質(zhì)，導致組織纖維化 。

　　盡管 Lp (a) 在疾病中的關(guān)鍵作用已被明確，但針對它的成藥過(guò)程卻困難重重。從分子層面看，Lp (a) 的結構復雜，其載脂蛋白（a）具有高度多態(tài)性，包含多個(gè) kringle 結構域，這使得藥物分子難以精準識別并與之特異性結合 。Lp (a) 與其他脂蛋白存在相似結構和功能，在設計藥物時(shí)，很難實(shí)現對 Lp (a) 的高選擇性，同時(shí)避免對其他脂蛋白產(chǎn)生不必要的影響 ，易導致藥物毒性和副作用的增加。

　　早期對 LPA 靶點(diǎn)的研究主要集中在小核酸藥物領(lǐng)域，如 Alnylam 等公司的探索，利用小核酸藥物的基因沉默機制，能夠有效降低 Lp (a) 水平，在臨床試驗中驗證了 Lp (a) 作為治療靶點(diǎn)的可行性。然而，小核酸藥物的注射給藥方式成為其廣泛應用的一大障礙。對于需要長(cháng)期治療的患者而言，頻繁注射不僅帶來(lái)身體上的痛苦，還對患者的生活便利性造成極大影響 。這使得患者的治療依從性降低，進(jìn)而影響治療效果和疾病管理。

　　恒瑞的口服小分子藥物 HRS-5346 在技術(shù)上實(shí)現了重大突破。通過(guò)獨特的分子設計，其能夠精準識別 LPA 靶點(diǎn)上的特定氨基酸序列，利用分子間的氫鍵、范德華力等弱相互作用，實(shí)現高選擇性結合 。在保證與靶點(diǎn)有效結合的同時(shí)，恒瑞團隊對藥物分子進(jìn)行了優(yōu)化，降低了藥物與其他非靶蛋白的親和力，減少了脫靶效應，從而平衡了療效與毒性 。這種技術(shù)創(chuàng )新不僅解決了小核酸藥物給藥方式的痛點(diǎn)，還為 LPA 靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)開(kāi)辟了新路徑，展現出口服小分子在慢病治療領(lǐng)域的巨大潛力 。

　　中美對決：石藥、恒瑞、默沙東的博弈

　　石藥集團在 LPA 小分子抑制劑的布局上采取了臨床前階段 “低價(jià)出海” 策略。2024 年 10 月，石藥集團將臨床前候選小分子藥物 YS2302018 授權給阿斯利康 ，僅獲得 1 億美元預付款，雖然里程碑金額最高可達 19.2 億美元，但臨床前階段的不確定性較高，后續里程碑款項的獲取存在諸多變數 。石藥集團此舉意在借助阿斯利康強大的研發(fā)實(shí)力和全球資源，加速藥物研發(fā)進(jìn)程 。阿斯利康在心血管領(lǐng)域擁有深厚的研發(fā)底蘊和豐富的臨床試驗經(jīng)驗，其成熟的研發(fā)體系和專(zhuān)業(yè)團隊能夠為 YS2302018 的開(kāi)發(fā)提供有力支持，幫助石藥集團在心血管藥物研發(fā)的激烈競爭中占據一席之地 。

　　恒瑞醫藥則展現出更大的野心，處于二期臨床階段的 HRS-5346 以 2 億美元預付款高價(jià)授權給默沙東 。這不僅體現了恒瑞對自身產(chǎn)品臨床數據和前景的高度自信，更試圖通過(guò)與默沙東的合作定義 LPA 小分子國際標準 。默沙東作為全球醫藥巨頭，在藥物研發(fā)、臨床試驗設計、審批申報以及商業(yè)化推廣等方面擁有全球頂尖的資源和經(jīng)驗 。恒瑞借助默沙東的平臺，將 HRS-5346 推向全球市場(chǎng)，使其在國際競爭中樹(shù)立標桿，為后續其他 LPA 小分子藥物的研發(fā)和評價(jià)提供參考標準，提升中國在該領(lǐng)域的話(huà)語(yǔ)權 。

　　默沙東在這場(chǎng)博弈中也有著(zhù)自己的戰略考量。PD -1 抑制劑 “K藥” 的巨大成功讓默沙東嘗到甜頭，如今其試圖在心血管賽道復制這一神話(huà) 。通過(guò)與恒瑞醫藥合作，默沙東能夠快速獲得具有潛力的創(chuàng )新藥物，縮短研發(fā)周期，反超禮來(lái)、諾華等競爭對手 。在心血管疾病領(lǐng)域，Lp (a) 靶點(diǎn)藥物研發(fā)尚處于早期階段，誰(shuí)能率先推出安全有效的產(chǎn)品，誰(shuí)就能搶占市場(chǎng)先機 。默沙東憑借其強大的銷(xiāo)售網(wǎng)絡(luò )和市場(chǎng)推廣能力，有望將 HRS-5346 迅速商業(yè)化，實(shí)現市場(chǎng)份額的快速增長(cháng)，在心血管賽道創(chuàng )造新的業(yè)績(jì)增長(cháng)點(diǎn) 。

　　慢病口服藥風(fēng)口：千億市場(chǎng)的三大挑戰

　　心血管疾病作為全球范圍內的高發(fā)性慢病，其治療藥物的研發(fā)面臨著(zhù)諸多挑戰。以恒瑞 HRS-5346 的研發(fā)進(jìn)程為例，III 期臨床試驗是藥物上市前的關(guān)鍵環(huán)節，然而心血管終點(diǎn)事件研究周期長(cháng)、成本高，成為了橫亙在 HRS-5346 面前的一道難題 。心血管疾病的發(fā)展是一個(gè)長(cháng)期漸進(jìn)的過(guò)程，從藥物干預到觀(guān)察到心血管終點(diǎn)事件（如心肌梗死、卒中等）的發(fā)生或減少，往往需要數年甚至更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)觀(guān)察 。這期間不僅需要投入大量的人力、物力和財力用于患者招募、跟蹤隨訪(fǎng)、數據監測與分析等工作，而且由于研究周期長(cháng)，容易受到各種因素的干擾，如患者的失訪(fǎng)、治療方案的調整、新的治療方法或藥物的出現等，增加了試驗結果的不確定性和風(fēng)險 。

　　為應對這一挑戰，恒瑞可能采取一系列策略。在試驗設計上，恒瑞可能會(huì )優(yōu)化試驗方案，合理選擇研究人群和終點(diǎn)指標，提高試驗的效率和敏感性 。例如，通過(guò)精準的生物標志物篩選，富集心血管事件發(fā)生風(fēng)險較高的患者入組，從而縮短觀(guān)察時(shí)間，提高試驗檢測到藥物療效差異的能力 。加強與醫療機構和科研團隊的合作，建立高效的臨床試驗協(xié)作網(wǎng)絡(luò )，確保患者的招募、隨訪(fǎng)和數據管理工作能夠順利進(jìn)行，提高試驗的質(zhì)量和可靠性 。

　　專(zhuān)利問(wèn)題也是 LPA 靶點(diǎn)藥物研發(fā)過(guò)程中不可忽視的挑戰。Alnylam 在 LPA 靶點(diǎn)相關(guān)研究方面擁有核心專(zhuān)利，其專(zhuān)利覆蓋范圍可能涉及 LPA 靶點(diǎn)的作用機制、藥物設計思路以及相關(guān)的技術(shù)方法等 。這對于恒瑞等開(kāi)發(fā) LPA 小分子藥物的企業(yè)來(lái)說(shuō)，若不能妥善應對專(zhuān)利問(wèn)題，可能面臨專(zhuān)利侵權糾紛，阻礙藥物的研發(fā)和上市進(jìn)程 。為繞開(kāi)專(zhuān)利封鎖，恒瑞需要加大研發(fā)投入，進(jìn)行創(chuàng )新的分子設計和技術(shù)路線(xiàn)探索 。通過(guò)對 LPA 靶點(diǎn)作用機制的深入研究，尋找新的作用位點(diǎn)或作用方式，設計出具有獨特結構和作用機制的小分子藥物，避開(kāi) Alnylam 的專(zhuān)利保護范圍 。積極開(kāi)展專(zhuān)利布局，在研發(fā)過(guò)程中及時(shí)申請專(zhuān)利，保護自身的創(chuàng )新成果，為產(chǎn)品的商業(yè)化提供法律保障 。

　　當前國內 LPA 靶點(diǎn)藥物研發(fā)呈現出火熱態(tài)勢，超 20 款 LPA 在研產(chǎn)品紛紛布局 。這種激烈的競爭雖然有利于推動(dòng)技術(shù)進(jìn)步和產(chǎn)品創(chuàng )新，但也帶來(lái)了同質(zhì)化競爭的隱憂(yōu) 。若眾多在研產(chǎn)品在作用機制、療效和安全性等方面差異不大，可能會(huì )引發(fā) “授權價(jià)格戰” 。在授權合作過(guò)程中，企業(yè)為了獲得市場(chǎng)優(yōu)勢，可能會(huì )降低授權價(jià)格，壓縮利潤空間，影響企業(yè)的研發(fā)投入和創(chuàng )新積極性 。而且，同質(zhì)化競爭還可能導致資源的浪費，大量重復的研發(fā)工作消耗了有限的科研資源和資金，不利于整個(gè)行業(yè)的健康發(fā)展 。面對這一問(wèn)題，企業(yè)需要注重差異化競爭，加強基礎研究和臨床前研究，挖掘 LPA 靶點(diǎn)的更多潛在作用機制和治療適應癥，開(kāi)發(fā)出具有獨特優(yōu)勢的產(chǎn)品 。行業(yè)協(xié)會(huì )和監管部門(mén)也應發(fā)揮引導作用，加強對研發(fā)項目的評估和監管，避免盲目跟風(fēng)和過(guò)度競爭，促進(jìn) LPA 靶點(diǎn)藥物研發(fā)行業(yè)的有序發(fā)展 。

　　結語(yǔ)

　　恒瑞醫藥與默沙東的20億美元合作，不僅是中國創(chuàng )新藥“技術(shù)出海”的又一里程碑，更標志著(zhù)口服小分子在慢病領(lǐng)域的逆襲。LPA靶點(diǎn)從“冷門(mén)”到“爆款”的蛻變，印證了本土藥企從Fast-Follow到First-in-Class的野心。然而，心血管藥物的長(cháng)周期研發(fā)、跨國巨頭的專(zhuān)利壓制，以及國內扎堆研發(fā)的內耗，仍是這場(chǎng)豪賭的潛在風(fēng)險。若HRS-5346能成功闖關(guān)III期，或將顛覆小核酸療法的統治，開(kāi)啟口服慢病藥物的新時(shí)代——這場(chǎng)關(guān)乎萬(wàn)億市場(chǎng)的戰役，恒瑞能否成為規則制定者？答案或許藏在未來(lái)五年的臨床與市場(chǎng)中。

　　參考資料：

　　1、各公司官網(wǎng)