在自免治療領(lǐng)域，傳統(tǒng)生物制劑一直長(zhǎng)期占據(jù)主導(dǎo)地位。以修美樂(lè)為代表的經(jīng)典藥物雖療效顯著，但因需頻繁注射給藥、存在潛在感染風(fēng)險(xiǎn)等局限性，導(dǎo)致患者用藥依從性較低。與之形成鮮明對(duì)比的是，口服自免藥物憑借居家便捷給藥、無(wú)需冷鏈運(yùn)輸、生產(chǎn)成本可控等多重優(yōu)勢(shì)，正在加速崛起，成為行業(yè)下一個(gè)爆點(diǎn)。

       下一個(gè)爆點(diǎn)

       在全球范圍內(nèi)，約有100種不同類型的自免疾病，這些疾病幾乎可以影響從皮膚、關(guān)節(jié)到消化系統(tǒng)等身體的任何部位。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，銀屑病、特應(yīng)性皮炎、哮喘等大適應(yīng)癥覆蓋的患者群體已突破億級(jí)規(guī)模，構(gòu)成自免領(lǐng)域的核心治療需求。

       根據(jù)弗若斯特沙利文的數(shù)據(jù)，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)規(guī)模正在快速增長(zhǎng)。規(guī)模由2018年的1137億美元增長(zhǎng)至2022年的1323億美元，并將于2030年攀升至1767億美元。

       圖片來(lái)源：弗若斯特沙利文報(bào)告

       長(zhǎng)期以來(lái)，生物制劑憑借精準(zhǔn)靶向的優(yōu)勢(shì)，占據(jù)自免藥物市場(chǎng)的主導(dǎo)地位，但這類藥物存在明顯的局限性，例如依賴注射給藥，需要專業(yè)醫(yī)護(hù)操作；對(duì)冷鏈運(yùn)輸要求高，增加了使用難度和成本；同時(shí)，還存在潛在的免疫原性風(fēng)險(xiǎn)，這些因素導(dǎo)致患者依從性普遍較低。

       小分子靶向藥物的技術(shù)突破，為自免治療領(lǐng)域帶來(lái)新的轉(zhuǎn)機(jī)。

       口服劑型的小分子藥物具備諸多天然優(yōu)勢(shì)，諸如無(wú)需專業(yè)醫(yī)護(hù)操作的便捷性；其良好的穿透性使其能夠突破血腦屏障，實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)的靶向治療；可與生物藥聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同潛力。此外，相較于生物藥復(fù)雜的生產(chǎn)工藝，口服藥生產(chǎn)成本大幅降低，進(jìn)一步凸顯了其在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)中的優(yōu)勢(shì)。

       “2024年全球自免藥物銷(xiāo)售額TOP10”榜單顯示，艾伯維的JAK1抑制劑烏帕替尼，憑借在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、潰瘍性結(jié)腸炎等多種自免疾病治療中的出色表現(xiàn)，2024年銷(xiāo)售額飆升至59.71億美元，同比增長(zhǎng)50.4%，位居榜單第七。Incyte/諾華聯(lián)合研發(fā)的小分子JAK1/JAK2抑制劑蘆可替尼，也以49.11億美元的銷(xiāo)售額成功躋身第九。這兩款小分子口服藥的亮眼成績(jī)，標(biāo)志著口服自免藥物已躋身全球TOP10自免藥物行列，未來(lái)憑借優(yōu)勢(shì)將更受市場(chǎng)青睞。

       巨頭競(jìng)逐

       當(dāng)前，國(guó)際制藥巨頭正通過(guò)高頻次的并購(gòu)與戰(zhàn)略合作資本動(dòng)作，加速填充下一代口服自免藥物管線，在差異化競(jìng)爭(zhēng)中構(gòu)建技術(shù)與產(chǎn)品雙壁壘。

       強(qiáng)生：環(huán)肽技術(shù)重構(gòu)IL-23口服化賽道

       IL-23作為連接先天免疫與適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，其異常激活與銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩?。–D）等多種疾病密切相關(guān)。強(qiáng)生、艾伯維、諾華等企業(yè)早已在注射用IL-23抑制劑領(lǐng)域分食市場(chǎng)：強(qiáng)生的Stelara（烏司奴單抗）2024年銷(xiāo)售額達(dá)103.6億美元，艾伯維的Skyrizi（利生奇珠單抗）2024年銷(xiāo)售額為117億美元。

       強(qiáng)生通過(guò)與Protagonist公司合作，開(kāi)發(fā)口服環(huán)肽類IL-23受體拮抗劑Icotrokinra（JNJ-2113），這是第一個(gè)選擇性阻斷IL-23受體的靶向口服肽，并且適用于12歲及以上患有中度至重度斑塊狀銀屑病的成人和青少年。

       ICONIC-LEAD研究結(jié)果顯示，治療中重度銀屑病患者24周時(shí)，PASI 90應(yīng)答率達(dá)到64.9%，顯著優(yōu)于安慰劑組的4.4%；74.1%的JNJ-21133治療患者達(dá)到0/1分。

       禮來(lái)：押注口服IL-17

       在銀屑病領(lǐng)域，IL-17靶點(diǎn)是研發(fā)焦點(diǎn)。以注射用單抗為代表的創(chuàng)新藥，如諾華的蘇金單抗（Cosentyx）、禮來(lái)的依奇珠單抗（Taltz）憑借較好的治療效果，已成為全球銀屑病治療的核心產(chǎn)品。2024年，依奇珠單抗以18%的增速實(shí)現(xiàn)銷(xiāo)售額32.6億美元；蘇金單抗以25%的增速實(shí)現(xiàn)61.41億美元的銷(xiāo)售額，成為諾華銷(xiāo)售額第二大藥物。這些藥物的市場(chǎng)表現(xiàn)印證了IL-17靶點(diǎn)的巨大潛力。

       禮來(lái)并未滿足于依奇珠單抗取得的現(xiàn)有成績(jī)，而是積極探索新的增長(zhǎng)點(diǎn)，將目光投向口服藥物領(lǐng)域。

       2023年以24億美元收購(gòu)DICE Therapeutics而獲得DC-806和DC-853，正式進(jìn)軍口服IL-17小分子藥物賽道。DICE Therapeutics通過(guò)其核心技術(shù)將IL-17受體的結(jié)合口袋轉(zhuǎn)化為可被小分子識(shí)別的結(jié)構(gòu)，讓小分子藥物能精準(zhǔn)結(jié)合IL-17受體，阻斷信號(hào)傳導(dǎo)。盡管DC-806因肝毒性折戟，但是迭代分子DC-853正在進(jìn)行銀屑病臨床2期試驗(yàn)，相比DC-806活性更強(qiáng)，有望實(shí)現(xiàn)更低的給藥劑量。

       賽諾菲：IRAK4降解劑的差異化突圍

       在JAK抑制劑競(jìng)爭(zhēng)白熱化、IL-23/IL-17通路擁擠的背景下，賽諾菲另辟蹊徑，將寶押在IRAK4降解劑上。2020年賽諾菲與Kymera達(dá)成高達(dá)20億美元的研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)針對(duì)IRAK4的潛在first-in-class候選降解劑KT-474（SAR444656）。

       IRAK4作為T(mén)LR通路的核心激酶，其異常激活與多種自身免疫病相關(guān)，而傳統(tǒng)IRAK4抑制劑因抑制范圍過(guò)廣，導(dǎo)致感染風(fēng)險(xiǎn)升高。降解劑則通過(guò)E3泛素連接酶精準(zhǔn)降解IRAK4。在1期特應(yīng)性皮炎臨床中，瘙癢程度減輕63%，評(píng)估患者疾病程度和嚴(yán)重性的EASI評(píng)分下降36%。

       艾伯維：NLRX1與IL-23雙管齊下

       艾伯維于2024年斥資收購(gòu)Landos Biopharma，將其first-in-class口服NLRX1激動(dòng)劑NX-13納入管線。作為定位于線粒體的關(guān)鍵免疫調(diào)控蛋白，NLRX1通過(guò)獨(dú)特機(jī)制抑制NF-κB通路過(guò)度激活，從源頭阻斷多種促炎因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)。目前NX-13已進(jìn)入潰瘍性結(jié)腸炎2期臨床研究。

       在成功打造IL-23單抗明星產(chǎn)品Skyrizi（利生奇珠單抗）的基礎(chǔ)上，艾伯維進(jìn)一步強(qiáng)化該靶點(diǎn)布局。艾伯維通過(guò)收購(gòu)Nimbus獲得處于臨床前階段的口服IL-23抑制劑，同步納入其專有肽合成平臺(tái)（Nimble技術(shù)）。這一布局旨在構(gòu)建“生物藥+小分子”協(xié)同產(chǎn)品線：前者憑借高特異性占據(jù)中重度患者市場(chǎng)，后者以口服便利性滲透輕中度人群及維持治療場(chǎng)景，形成全病程覆蓋的立體化競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

       在挑戰(zhàn)中突圍

       盡管前景廣闊，口服自免藥物的研發(fā)之路卻充滿艱難險(xiǎn)阻，諸多技術(shù)難題與現(xiàn)實(shí)困境亟待攻克。

       自身免疫疾病的發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜且高度異質(zhì)，以IL-23通路為例，盡管靶向該靶點(diǎn)的生物藥Skyrizi已成為百億級(jí)單品，但口服小分子抑制劑需精準(zhǔn)抑制IL-23信號(hào)，避免因抑制同源的IL-12而干擾Th1細(xì)胞功能。對(duì)此，強(qiáng)生的Icotrokinra另辟蹊徑，通過(guò)靶向IL-23R而非p40亞基，實(shí)現(xiàn)了對(duì)IL-23的高度選擇性抑制，為同類藥物研發(fā)提供了新思路。

       小分子藥物的安全性問(wèn)題必須重視。如口服JAK抑制劑因血栓風(fēng)險(xiǎn)被FDA黑框警告；PROTAC分子潛在的非靶向毒性更需長(zhǎng)期系統(tǒng)監(jiān)測(cè)。

       此外，中國(guó)市場(chǎng)的藥品集采政策持續(xù)推進(jìn)，促使臨床用藥選擇向高性價(jià)比產(chǎn)品傾斜，這對(duì)研發(fā)成本動(dòng)輒10億美元的創(chuàng)新藥（如口服肽類、PROTAC）而言，如何在這片市場(chǎng)中快速站穩(wěn)腳跟，值得深入思考。

       結(jié)語(yǔ)

       隨著艾伯維NX-13、強(qiáng)生JNJ-2113等新一代口服藥進(jìn)入臨床，自免治療正從生物藥主導(dǎo)向生物藥與口服小分子協(xié)同的方向轉(zhuǎn)變。這場(chǎng)始于給藥方式的創(chuàng)新，不僅為全球數(shù)億患者帶來(lái)居家治療的便利，更標(biāo)志著自免治療商業(yè)競(jìng)爭(zhēng)力的重塑。

       參考資料：

       1、各藥企官網(wǎng)、財(cái)報(bào)

       2、開(kāi)源證券

       3、荃信生物招股書(shū)

       4、《2024年全球自免藥物銷(xiāo)售額TOP10》，醫(yī)藥地理