在藥物研發(fā)的浩瀚星空中，極性表面積（PSA）如同一顆璀璨的明星，引領(lǐng)著科學(xué)家們探索新藥分子的奧秘。作為分子表面極性部分的面積總和，PSA不僅關(guān)乎化合物的多個(gè)成藥性性質(zhì)，更是藥物化學(xué)優(yōu)化過(guò)程中的重要指導(dǎo)因素。
在早期的定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系研究文獻(xiàn)中，Van de Waterbeemd和Kansy首次將PSA（極性表面積）概念用于預(yù)測(cè)吸收、分布、代謝、排泄和毒性（ADMET）相關(guān)性質(zhì)。后續(xù)有研究者Palm以及同事提出動(dòng)態(tài)PSA（PSAd），但是計(jì)算PSAd非常耗時(shí)。Kelder等創(chuàng)造了靜態(tài)PSA，計(jì)算更快，并通過(guò)驗(yàn)證PSAd與單構(gòu)象PSA值之間存在極好的相關(guān)性（r2=0.956）。2000年Ertl及其同事發(fā)表了他們的計(jì)算拓?fù)銹SA的方法：TPSA。TPSA計(jì)算非?？?，每秒可以處理數(shù)千種化合物，這使得在合理的時(shí)間內(nèi)對(duì)極其龐大的（虛擬）集合進(jìn)行分析成為可能?？焖偌由掀錅?zhǔn)確性，使得TPSA成為大多數(shù)研究人員進(jìn)行PSA計(jì)算的首選方法。
TPSA到底與化合物的成藥性有什么關(guān)系呢？讓我們通過(guò)幾個(gè)生動(dòng)的案例來(lái)一探究竟！
>>TPSA與腸道細(xì)胞滲透性和血腦屏障滲透性具有線性關(guān)系
通過(guò)2023年文獻(xiàn)《Design Principles for Balancing Lipophilicity and Permeability in beyond Rule of 5 Space》中分享的27個(gè)化合物進(jìn)行分析，采用optADMET的“圖例顯示”功能，呈現(xiàn)出TPSA與Caco-2細(xì)胞滲透性、Peff細(xì)胞滲透性和LogBB血腦屏障滲透性有明顯的負(fù)相關(guān)性（圖1）。這一規(guī)律表明：降低TPSA值可顯著提升化合物的膜穿透能力。
圖1 TPSA分別與Caco-2、Peff、LogBB相關(guān)性
圖片來(lái)源：AI成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)(optADMET)
>>TPSA在篩選一個(gè)良好口服生物利用度的化合物中發(fā)揮著重要作用
默克的科學(xué)家在開(kāi)發(fā)治療偏頭痛的CGRP受體拮抗時(shí)，結(jié)合PSA作為膜滲透性的指標(biāo)參數(shù)，成功設(shè)計(jì)出了口服生物可用的螺環(huán)羥基脲降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）拮抗劑。這一成果，不僅驗(yàn)證了TPSA在新藥研發(fā)中的重要作用，更為其他藥物的研發(fā)提供了寶貴的借鑒。圖2為研究過(guò)程中的三個(gè)重點(diǎn)化合物，化合物9為高通量篩選出的Hits，通過(guò)減少PSA增加良好口服吸收的可能性，獲得臨床候選化合物8。optADMET預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)顯示，化合物8的TPSA明顯低于化合物9，膜滲透性參數(shù)Caco-2和MDCK明顯升高，小腸滲透性Peff也明顯升高，說(shuō)明較低的TPSA與良好的膜滲透性有關(guān)。
圖2 化合物8、化合物9、化合物10的活性、PSA以及口服可能性的對(duì)比圖
圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[1]
圖3 optADMET對(duì)于化合物8、化合物9、化合物10成藥性性質(zhì)結(jié)果預(yù)測(cè)
圖片來(lái)源：AI成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)(optADMET)
>>PSA可助力獲得高血腦屏障滲透性的EGFR變體抑制劑
近60%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）變體，然而目前獲批的EGFR抑制劑都無(wú)法通過(guò)血腦屏障（BBB）。科學(xué)家們通過(guò)降低TPSA，成功獲得了高透腦性高活性的候選化合物JCN037。這一發(fā)現(xiàn)，為治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤等腦部疾病提供了新的希望。
圖4 optADMET對(duì)于erlotinib、lapatinib、JCN037的成藥性性質(zhì)結(jié)果預(yù)測(cè)，JCN037的TPSA明顯降低，LogBB明顯升高
圖片來(lái)源：AI成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)(optADMET)
圖5 erlotinib、lapatinib和JCN037血腦滲透性試驗(yàn)數(shù)值
圖片來(lái)源：參考文獻(xiàn)[3]
作為化合物的分子特征描述符，PSA與化合物的滲透、吸收以及血腦屏障滲透性有直接的關(guān)系。與其他深?yuàn)W的計(jì)算衍生描述符相比，PSA的一大優(yōu)勢(shì)在于化學(xué)家很容易通過(guò)改變化合物來(lái)調(diào)整其值。此外，PSA計(jì)算方便快速，已經(jīng)成為藥物化學(xué)家設(shè)計(jì)分子時(shí)不可或缺的工具。
然而，我們也要清醒地認(rèn)識(shí)到，僅靠PSA達(dá)到一個(gè)理想的值并不能保證藥物設(shè)計(jì)的成功。藥物研發(fā)是一個(gè)復(fù)雜而漫長(zhǎng)的過(guò)程，需要綜合考慮多種因素。因此，在藥物設(shè)計(jì)的過(guò)程中，我們不僅要關(guān)注PSA等分子性質(zhì)，還要結(jié)合其他因素如logP、logD和酸堿解離常數(shù)（pKa）等進(jìn)行綜合評(píng)估。
通過(guò)各種方式評(píng)估化合物的成藥性是藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程的關(guān)鍵步驟。目前，藥物研究科學(xué)家們普遍認(rèn)為，成藥性質(zhì)的篩選應(yīng)該在藥物發(fā)現(xiàn)的早期階段進(jìn)行（最好與功效篩選同時(shí)進(jìn)行），以指導(dǎo)藥物化學(xué)家和項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)順利通過(guò)hit-to-lead和lead優(yōu)化階段。
天智藥成團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的optADMET成藥性預(yù)測(cè)平臺(tái)是一款功能強(qiáng)大的分子成藥性預(yù)測(cè)工具，利用人工智能預(yù)測(cè)模型從分子結(jié)構(gòu)出發(fā)全面呈現(xiàn)出一種新化學(xué)物質(zhì)的潛在ADMET成藥性參數(shù)：從簡(jiǎn)單的物理化學(xué)性質(zhì)（如氫鍵能力、分子質(zhì)量、溶解度和親脂性等）到完整的ADMET參數(shù)預(yù)測(cè)（例如吸收百分比、生物利用度、清除率、分布體積和半衰期等），能夠?yàn)樾滤幮》肿犹峁┪?、分布、代謝、排泄、毒性等160多項(xiàng)參數(shù)的預(yù)測(cè)服務(wù)，讓您的新藥設(shè)計(jì)更高效。
參考文獻(xiàn)：
[1]What has polar surface area ever done for drug discovery?
[2]High-Throughput SFC-MS/MS Method to Measure EPSA and Predict Human Permeability.
[3]Development of a Potent Brain-Penetrant EGFR Tyrosine KinaseInhibitor against Malignant Brain Tumors
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