RNA療法正迅速成為現代醫(yī)學中最 具變革性的治療策略之一。從反義寡核苷酸（ASO）和小干擾RNA（siRNA）等精準調控基因表達的工具，到mRNA疫苗和腫瘤免疫療法等前沿應用，RNA技術已在多個疾病領域展現出巨大潛力。近年來，隨著遞送系統(tǒng)、生物偶聯(lián)技術和修飾化學的不斷進步，RNA療法的臨床管線迅速擴展，涵蓋了罕見病、神經系統(tǒng)疾病、代謝性疾病以及腫瘤等多個領域。目前，RNA療法的臨床開發(fā)全景涵蓋了ASO、siRNA、mRNA、核酸適體（aptamer）等主要技術路徑，在不同適應癥中布局廣泛，關鍵企業(yè)的研發(fā)動態(tài)頻繁，已獲批上市的代表性藥物不斷涌現。本文總結了現有管線和上市的 RNA療法，將這一新興領域的開發(fā)全景呈現出來。

       1. ASO類 RNA資產梳理

       1.1 I期ASO資產

      • Praxis

       ASO資產 ：Elsunersen（PRAX-222）

       靶點：SCN2A基因

       適應癥：由SCN2A基因的功能獲得性突變引起的早發(fā)性SCN2A發(fā)育性和癲癇性腦病

      • PYC Therapeutics

       ASO資產：VP-001

       靶點：PRPF31基因

       適應癥：由PRPF31基因突變引起的視網膜色素變性11型

       ASO資產：PYC-001

       靶點：OPA1基因

       適應癥：由OPA1基因突變引起的常染色體顯性視神經萎縮（ADOA）

       ASO資產：PYC-003

       靶點：PKD1基因

       適應癥：常染色體顯性多囊腎病（ADPKD）

      • Bio-Path Holdings

       ASO資產：BP1002（Liposomal Grb2 ASO）

       適應癥：急性髓性白血?。ˋML）、B細胞淋巴瘤（B-cell lymphoma）

       技術特點：使用獨特的中性脂質體遞送系統(tǒng)（DNAbilize^® Platform）遞送ASO

       1.2 II期ASO資產

      • Stoke Therapeutics

       ASO資產：Zorevunersen（STK-001）

       靶點 ：SCN1A基因

       適應癥：Dravet綜合征（一種嚴重癲癇）

       ASO資產 ：STK-002

       靶點：OPA1基因

       適應癥：常染色體顯性視神經萎縮（ADOA）

      • Entrada Therapeutics

       ASO資產：ENTR-601-44

       適應癥：Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）

       靶點 ：DMD中的Exon 44跳躍

       技術特點：使用Entrada獨有的分子穿透技術（Endosomal Escape Vehicle, EEV）提高細胞內遞送效率。

       ASO資產：ENTR-601-45

       靶點：DMD基因的外顯子45（Exon 45）

       適應癥：適用于外顯子45跳躍的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者

      • Dyne Therapeutics

       ASO資產：DYNE-251

       適應癥：Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD），針對DMD中的Exon 51跳躍。

       技術特點：使用抗體-寡核苷酸結合平臺（FORCE platform）進行肌肉組織特異性遞送。

       ASO資產 ：DYNE-101

       適應癥：肌強直性營養(yǎng)不良癥1型（DM1）

       靶點：DMPK基因的異常CTG重復序列

      • Ribomic

       ASO資產：Umedaptanib Pegol（原RBM-007，嚴格來說是核酸適體aptamer，而不是典型ASO)

       靶點 ：FGF2（成纖維細胞生長因子2）。

       適應癥：濕性年齡相關性黃斑變性（wAMD），軟骨發(fā)育不全癥

       • Wave Life Sciences

       ASO資產：

       WVE-N531：DMD（杜氏肌營養(yǎng)不良癥）治療，靶向Exon 53跳躍

       WVE-003：亨廷頓舞蹈癥（Huntington's Disease, HD），靶向HTT基因突變

      • PepGen

       ASO資產：PGN-EDO51

       適應癥：Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）

       技術特點：結合增強型細胞穿透肽（Enhanced Delivery Oligonucleotide, EDO）技術，提高ASO進入肌肉細胞的效率。

       ASO資產 ：PGN-EDODM1

       靶點：DMPK基因的異常CUG重復序列

       適應癥：肌強直性營養(yǎng)不良癥1型（DM1）

      • 羅氏

       ASO資產 ：Tominersen（RG6042）

       靶點：Huntingtin（HTT）基因

       適應癥：亨廷頓病（Huntington's Disease, HD）

       ASO資產 ：IONIS-FB-LRx（RO7434656 / RG6299）

       靶點：補體因子B（Factor B）

       適應癥：IgA腎?。↖gAN）

      • Ultragenyx

       ASO資產 ：GTX-102

       靶點：UBE3A-AS（UBE3A反義轉錄本）

       適應癥：天使綜合征（Angelman Syndrome）

       1.3 ASO類3期資產

      • Oncotelic Therapeutics

       ASO資產：OT-101（也叫Trabedersen）

       靶點：轉化生長因子β2（TGF-β2）

       適應癥：膠質母細胞瘤（GBM）、胰腺癌、惡性黑色素瘤

       機制：抑制TGF-β2，有望減輕腫瘤免疫抑制，增強抗腫瘤免疫反應

      • 阿斯利康

       ASO資產：ION449（亦稱AZD8233），與Ionis合作開發(fā)的ASO療法。

       靶點：PCSK9（一種影響低密度脂蛋白膽固醇LDL-C水平的蛋白質）

       適應癥：高膽固醇血癥（hypercholesterolemia）

       備注：主要競爭對手包括小分子抑制劑和PCSK9單抗（如Repatha、Praluent）。

      • GSK

       ASO資產：bepirovirsen

       靶點：乙型肝炎病毒（HBV）的前基因組RNA和mRNA

       適應癥：慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），通過抑制HBV基因表達，幫助病毒清除或實現功能性治愈（functional cure）。

      • 諾華

       ASO資產：Pelacarsen

       靶點：LPA基因（編碼脂蛋白(a)）

       作用機制：Pelacarsen通過抑制LPA基因的mRNA，降低血液中脂蛋白(a)(Lp(a))水平，從而降低心血管疾病風險。Lp(a)是目前被認為的重要但尚無針對性治療手段的心血管風險因子。

       適應癥：主要用于治療動脈粥樣硬化性心血管疾病高?；颊咧校惓＃ㄌ貏e是Lp(a)升高）的情況。

       臨床階段：正在進行III期臨床試驗（Lp(a)HORIZON）。Pelacarsen可能成為首個專門針對Lp(a)升高治療獲批的藥物。

       1.4 ASO類上市藥物

      • 渤健

       Spinraza（nusinersen）

       靶點：SMN2前體mRNA（促進功能性SMN蛋白表達）

       適應癥：脊髓性肌萎縮癥（SMA）

       獲批時間：2016年12月（美國FDA批準）

       備注：全球首個獲批的SMA治療藥物。由Ionis開發(fā)，Biogen負責商業(yè)化。

      • Sarepta Therapeutics

       Exondys 51（eteplirsen）

       靶點：DMD基因的Exon 51

       適應癥：Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）

       獲批時間：2016年9月（FDA加速批準）

       Vyondys 53（golodirsen）

       靶點：DMD基因的Exon 53

       適應癥：DMD

       獲批時間：2019年12月

       Amondys 45（casimersen）

       靶點：DMD基因的Exon 45

       適應癥：DMD

       獲批時間：2021年2月（FDA加速批準）

      • Ionis Pharmaceuticals

       Tegsedi（inotersen）

       靶點：TTR（轉甲狀腺素蛋白）

       適應癥：遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性多發(fā)性神經病（hATTR-PN）

       獲批時間 ：2018年10月（FDA，EMA批準）

      Waylivra（volanesorsen）

       靶點：APOC3（載脂蛋白C-III）

       適應癥：家族性乳糜微粒血癥綜合征（FCS）

       獲批時間：2019年5月（歐洲EMA批準；未獲美國FDA批準）

      • NS Pharma

       Viltepso（viltolarsen）

       靶點：DMD基因的Exon 53

       適應癥：Duchenne肌營養(yǎng)不良（DMD）

       獲批時間：2020年8月（FDA加速批準）

       2.RNAi類 RNA資產

       2.1 I期RNAi資產

      • Aligos Therapeutics

       RNAi資產：ALG-125755

       靶點：乙型肝炎病毒（HBV）RNA

       適應癥：慢性乙型肝炎（CHB）

      • Regulus Therapeutics

       RNAi資產：RGLS8429

       靶點：microRNA-17（miR-17家族）

       適應癥：常染色體顯性多囊腎?。ˋDPKD）

      • Phio Pharmaceuticals

       RNAi資產：PH-762

       靶點：程序性死亡受體1（PD-1）

       適應癥：癌癥免疫療法（通過下調T細胞表面PD-1，增強免疫殺傷）

       技術特點：采用其自有的INTASYL平臺，優(yōu)化了siRNA的穩(wěn)定性和局部遞送。

      • TransCode Therapeutics

       RNAi：VIR-2218 TTX-MC138

       靶點：microRNA-10b（miR-10b）

       適應癥：針對轉移性實體腫瘤（如乳腺癌、胰腺癌、腦腫瘤等）

       技術特點：使用納米顆粒系統(tǒng)高效遞送siRNA藥物，特別適合針對深部轉移灶。

       2.2 II期RNAi資產

      • Arbutus Biopharma

       RNAi資產：AB-729

       靶點：乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（HBsAg）

       適應癥：慢性乙型肝炎（CHB）

       備注：AB-729是Arbutus當前最重要的核心資產之一。

      • OliX Pharmaceuticals

       RNAi資產：OLX703A

       靶點：HBV病毒相關RNA

       適應癥：慢性乙型肝炎（CHB）

       機制：抑制HBV病毒蛋白表達

      • Silence Therapeutics

       RNAi資產：SLN360

       靶點：LPA基因（編碼脂蛋白Lp(a)）

       適應癥：高脂蛋白(a)血癥（Lp(a)過高相關的心血管疾病）

       機制：通過降低血液中Lp(a)水平，減少動脈粥樣硬化風險。

       備注：SLN360是Silence在心血管RNA療法領域的主力項目。

      • Sirnaomics

       RNA資產：STP705

       靶點：雙靶點siRNA藥物，靶向TGF-β1和COX-2。

       適應癥：瘢痕治療（皮膚纖維化）、非黑色素瘤皮膚癌（如基底細胞癌、鱗狀細胞癌）

       機制：抑制纖維化、降低腫瘤微環(huán)境免疫抑制。

       備注：Sirnaomics的特點是雙靶點siRNA聯(lián)合遞送。

      • GSK

       RNAi資產：GSK4532990

       靶點：靶向HSD17B13基因

       適應癥：代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）

      • 禮來

       RNAi項目：LY3561774

       靶點：SERPINA1基因

       適應癥：α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）

       機制 ：降低異常α1-抗胰蛋白酶（AAT）積聚

      • VIR Biotechnology

       RNAi項目：VIR-2218

       靶點 ： HBV RNA

       適應癥：慢性乙型肝炎（CHB）。

       機制：抑制HBV表面抗原表達

      • 羅氏

       RNAi資產：Zilebesiran

       靶點 ：肝臟表達的血管緊張素原（AGT）基因。

       適應癥：高血壓，特別是高心血管風險患者。

       2.3 III期RNAi資產

      • Arrowhead Pharmaceuticals

       RNAi資產：ARO-APOC3

       靶點 ：APOC3（載脂蛋白C-III），

       適應癥：高甘油三酯血癥和罕見脂代謝異常

      • 武田

       RNAi資產：Fazirsiran

       靶點：SERPINA1（編碼α1-抗胰蛋白酶）

       適應癥：α1-抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）引起的肝病

      • 安進

       RNAi資產：Olpasiran

       靶點：LPA基因（脂蛋白(a)）

       適應癥：高脂蛋白(a)血癥及其引發(fā)的心血管疾病風險

       備注：這是一款非常重磅的RNAi項目，對心血管領域意義重大。

      • Avidity Biosciences

       RNAi資產：AOC 1001

       靶點：DMPK基因（導致肌強直性營養(yǎng)不良癥1型DM1）

       適應癥：肌強直性營養(yǎng)不良癥1型（DM1）

       技術特點：AOC（Antibody Oligonucleotide Conjugate，抗體-寡核苷酸偶聯(lián)體），用于肌肉靶向遞送siRNA。

      • 賽諾菲

       RNAi資產：Fitusiran

       靶點：AT（抗凝血酶）

       適應癥：血友病A或B患者的出血預防

      • VIR Biotechnology

       RNAi資產：VIR-2218

       靶點：HBV RNA

       適應癥：慢性乙型肝炎（CHB）

       2.4 上市RNAi資產

      • Alnylam Pharmaceuticals

       Alnylam是全球RNAi療法領導者，擁有最多已上市RNAi藥物。

        Onpattro（Patisiran）

       靶點：TTR

       適應癥：遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的多發(fā)性神經?。╤ATTR-PN）

       批準情況：2018年FDA/EMA批準

       Givlaari（Givosiran）

       靶點：ALAS1

       適應癥：急性肝卟啉癥（AHP）

       批準情況：2019年FDA/EMA批準

       Oxlumo（Lumasiran）

       靶點：HAO1

       適應癥：原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）

       批準情況：2020年FDA/EMA批準

       Amvuttra（Vutrisiran）

       靶點：TTR

       適應癥：遺傳性轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的多發(fā)性神經病（hATTR-PN）（長效皮下注射版）

       批準情況：2022年FDA批準

      • 諾華

       RNAi資產：Leqvio（Inclisiran）

       靶點：PCSK9

       適應癥：高膽固醇血癥，動脈粥樣硬化性心血管疾病風險降低

       批準情況：2020年歐洲EMA批準；2021年底美國FDA批準

      • 諾和諾德

       RNAi資產：Rivfloza (nedosiran)

       靶點：肝臟中乳酸脫氫酶（LDH）mRNA

       適應癥:治療9歲及以上、腎功能相對良好的原發(fā)性高草酸尿癥1型（PH1）患者。

       作用機制：抑制LDH蛋白表達，減少草酸過度生成，緩解PH1疾病過程，減少腎臟損害風險。

       批準情況：2023年9月29日FDA正式批準Rivfloza上市。成為繼Alnylam的Oxlumo（Lumasiran）之后，全球第二款獲批用于PH1治療的RNAi藥物。

       3.mRNA類 RNA藥物資產

       3.1 1期mRNA資產

      • 賽諾菲

       SP0237: 季節(jié)性流感 mRNA 疫苗

       適應癥：針對 A/H3N2 毒株的季節(jié)性流感。

       SP0256 – RSV mRNA 疫苗（老年人群）

       適應癥：用于預防老年人群中的呼吸道合胞病毒（RSV）感染。

       SP0268 – mRNA 痤瘡疫苗

       適應癥：針對痤瘡（Acne）的 mRNA 疫苗。

       SP0291 – 多價呼吸道病毒 mRNA 疫苗

       適應癥：針對 RSV、人類偏肺病毒（hMPV）和副流感病毒 3 型（PIV3）的組合疫苗，主要用于老年人群。

       沙眼衣原體（Chlamydia）mRNA 疫苗候選

       適應癥：預防沙眼衣原體感染，主要針對 18 至 29 歲的成人。

      • Vertex

       mRNA資產：VX-522：用于囊性纖維化（CF）的mRNA療法

       靶點：CFTR基因（囊性纖維化跨膜電導調節(jié)因子）。

       適應癥：無法通過CFTR調節(jié)劑治療的CF（囊性纖維化）患者，尤其是那些由于CFTR基因突變導致CFTR蛋白缺失的患者。

       作用機制：VX-522是一種mRNA療法，通過脂質納米顆粒（LNP）遞送CFTR mRNA至肺部細胞，促使其合成功能性CFTR蛋白，從而恢復氯離子通道的功能。

       3.2II期mRNA資產

      • Gritstone Bio

       GRANITE（GRT-C901/GRT-R902）

       個體化腫瘤新抗原疫苗，采用腺病毒（ChAd68）和自擴增mRNA（samRNA）組成的異源prime-boost策略。

       適應癥：用于治療轉移性微衛(wèi)星穩(wěn)定型結直腸癌（MSS-CRC）。

       CORAL

       基于自擴增mRNA（samRNA）的COVID-19疫苗，誘導廣泛且持久的中和抗體和T細胞免疫反應

      • CureVac/GSK

       季節(jié)性流感mRNA疫苗候選

       該疫苗候選基于CureVac的第二代mRNA平臺，針對流感病毒株，包括A型和B型毒株。

       COVID-19 mRNA疫苗候選CV0601和CV0701

       CV0601為單價疫苗，編碼Omicron BA.4/5變異株的刺突蛋白；CV0701為二價疫苗，編碼Omicron BA.4/5變異株和原始SARS-CoV-2毒株的刺突蛋白。

       3.3III期mRNA資產

      • 第一三共

       DS-5670a（原始毒株單價疫苗）

       適應癥：Covid-19疫苗，作為加強針用于已完成初始疫苗接種的成人和老年人。

       DS-5670a/b（原始毒株與Omicron BA.4/5二價疫苗）

       適應癥：Covid-19疫苗，作為加強針用于12歲及以上已完成初始疫苗接種的人群。

       DS-5670d（Omicron XBB.1.5單價疫苗）

       適應癥：Covid-19疫苗，作為季節(jié)性加強針用于12歲及以上人群，包括未接種疫苗者。

      • 默沙東

       mRNA資產：V940（mRNA-4157）

       類型：腫瘤疫苗（個體化mRNA疫苗）

       適應癥：手術切除后的高風險黑色素瘤患者輔助治療

       靶點：個體化新抗原（根據患者腫瘤突變特異設計）

       3.4上市mRNA資產

      • Arcturus Therapeutics

       mRNA資產：KOSTAIVE（ARCT-154 / Zapomeran）

       類型：自擴增mRNA（sa-mRNA）疫苗

       適應癥：用于預防COVID-19，適用于18歲及以上人群

       靶點：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）

      • BioNTech/輝瑞

       Comirnaty

       類型：mRNA疫苗

       適應癥：用于預防COVID-19，適用于6個月及以上人群

       靶點：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）

       獲批時間：2020年12月獲得FDA緊急使用授權，2021年8月獲得美國FDA完全批準

      • 莫德納

       Spikevax

       類型：mRNA疫苗

       適應癥：用于預防COVID-19，適用于6個月及以上人群

       靶點：SARS-CoV-2病毒刺突蛋白（Spike protein）

       獲批時間：2020年12月18日，美國FDA授予緊急使用授權；2022年1月31日，獲得FDA完全批準

       Ref.

       TD Cowen.

       Pharmaceuticals’ websites