圍繞DLL3（Delta樣配體3）靶點(diǎn)的競爭，日趨激烈，已經(jīng)從雙抗進(jìn)入到三抗時代。
羅氏的RO7616789、默沙東的MK-6070，都是已進(jìn)入臨床階段的靶向DLL3的三抗。
如今，國內(nèi)企業(yè)也在加入這場競爭。在今年的ASCO大會上，澤璟制藥的DLL3三特異性抗體藥物ZG006引發(fā)了市場關(guān)注。
ZG006能否成功尚不得而知，但它仍然預(yù)示著，隨著市場對DLL3靶點(diǎn)興趣度的增加，對技術(shù)和理念的要求也將變得更高。
三抗的野心
DLL3靶點(diǎn)的熱度，是由雙抗帶動起來的，其中的主角是安進(jìn)的Tarlatamab。2024年5月16日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Tarlatamab用于治療廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）患者。
相比TCE，三抗則通過“共刺激”或“多價結(jié)合”的設(shè)計，試圖在穩(wěn)定安全性的前提下提高抗腫瘤療效。
從分子結(jié)構(gòu)上看，ZG006是一種靶向CD3與兩個不同DLL3表位的三特異性抗體。其設(shè)計理念在于，通過不同DLL3表位的識別實(shí)現(xiàn)雙位點(diǎn)識別。在此基礎(chǔ)上，抗CD3結(jié)合T細(xì)胞，將T細(xì)胞拉近腫瘤細(xì)胞，并利用T細(xì)胞特異性殺傷腫瘤細(xì)胞。
這樣的藥物設(shè)計使得在低表達(dá)腫瘤背景下也能形成穩(wěn)定的整合。ZG006的“雙重靶向+單點(diǎn)激活”設(shè)計在穩(wěn)定安全性的前提下提高療效，同時降低非特異性T細(xì)胞活化風(fēng)險。
除了澤璟制藥的ZG006，羅氏的RO7616789以及默沙東的MK-6070都是已進(jìn)入臨床階段的靶向DLL3的三特異性抗體。
其中，MK-6070是默沙東斥資6.8億美金收購Harpoon Therapeutics，所獲得的一款靶向DLL3/CD3/Ablumin的三抗。
與ZG006不同的是，其靶向DLL3的抗體為納米抗體，結(jié)合CD3的抗體為scFv形式，而Ablumin的加入目的是為了延長半衰期。
未來誰能脫穎而出
三抗能否脫穎而出還不得而知，但充分說明了市場對于DLL3的期待。
DLL3作為一種Notch抑制配體，其過表達(dá)可促進(jìn)小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長及遷移侵襲能力，還參與影響腫瘤對鉑類化療的耐藥性。
超過80%的SCLC和其他高級神經(jīng)內(nèi)分泌癌（NEC）細(xì)胞表面過表達(dá)DLL3蛋白，這種與正常細(xì)胞差異表達(dá)及定位特征使其成為SCLC的重要治療靶點(diǎn)。
考慮到SCLC當(dāng)前有效療法稀缺，自然也會吸引藥企不斷入局。在DLL3靶點(diǎn)上，不僅有TCE的競爭， ADC的表現(xiàn)同樣不可忽視
提到DLL3的ADC藥物，都會想到艾伯維的Rova-T。早期臨床研究結(jié)果出色，使其直接跳過二期臨床開展大規(guī)模的三期實(shí)驗(yàn)，但最終未能成功闖關(guān)。
艾伯維58億美元的教訓(xùn)，并沒有阻擋DLL3在ADC領(lǐng)域的前進(jìn)。
就在今年5月16日，恒瑞醫(yī)藥登記了一項(xiàng)DLL3 ADC藥物SHR-4849，并宣布啟動一項(xiàng)聯(lián)合其他抗腫瘤藥物在惡性實(shí)體瘤患者的多中心、開放標(biāo)簽的二期臨床研究。在早期臨床試驗(yàn)中，11位可評估的SCLC患者中，SHR-4849取得73%的客觀緩解率（ORR），且安全性較好。
再鼎醫(yī)藥的DLL3 ADC藥物ZL-1310同樣表現(xiàn)喜人。剛剛落幕的ASCO 2025大會上，再鼎醫(yī)藥公布了ZL-1310治療ES-SCLC全球1a/1b期臨床數(shù)據(jù)。在74例可評估患者中，ORR達(dá)67%，并在22例存在腦轉(zhuǎn)移患者中觀察到68%的ORR。
可以說，在DLL3這個“老”靶點(diǎn)上，技術(shù)迭代帶來的驚喜會一直存在。當(dāng)然，對于部分入局者來說，如果實(shí)力不夠，也可能意味著被淘汰。
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