IgA腎病是沉默的"腎臟殺手"，是全球范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病之一。IgA腎病"偏愛"青壯年，臨床表現(xiàn)多樣，包括水腫、疲勞、肉眼血尿等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。若不及時(shí)干預(yù)，絕大多數(shù)IgA腎病患者在10~15年內(nèi)進(jìn)展為終末期腎?。‥SRD），最終需要透析或腎移植。

       IgA腎病的發(fā)病和發(fā)展機(jī)制復(fù)雜，目前普遍認(rèn)為與免疫系統(tǒng)紊亂相關(guān)，比較公認(rèn)的是"4重打擊"學(xué)說 。第一重打擊：在遺傳易感性基礎(chǔ)上，個(gè)體遭遇潛在的細(xì)菌或者病毒感染后激發(fā)黏膜免疫反應(yīng)，身體免疫應(yīng)答失調(diào)，產(chǎn)生致病性半乳糖缺陷的IgA1（Gd-IgA1），Gd-IgA1不能被唾液酸糖蛋白受體識(shí)別，從而肝細(xì)胞無法將其清除，導(dǎo)致Gd-IgA1在體內(nèi)異常蓄積；第二重打擊：針對(duì)致病性IgA1抗原，產(chǎn)生抗Gd-IgA1分子抗體（主要為IgG）；第三重打擊：這些致病性IgA1抗原與抗體形成免疫復(fù)合物；第四重打擊：抗原抗體免疫復(fù)合物沉積在腎臟系膜區(qū)，激活補(bǔ)體系統(tǒng)和其他介質(zhì)，刺激系膜細(xì)胞增殖、分泌系膜基質(zhì)、細(xì)胞因子等而致腎小球炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。

       傳統(tǒng)IgA腎病治療以支持治療為主，如生活方式干預(yù)、腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制劑（RASi）、鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 2 抑制劑（SGLT2i），以及糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑治療等。然而傳統(tǒng)治療手段療效有限，殘留腎衰風(fēng)險(xiǎn)較高。

       IgA腎病迎來多款新藥

       近年來，隨著對(duì)IgA腎病發(fā)病機(jī)制研究的深入，多款I(lǐng)gA腎病新藥獲批上市，其治療策略也逐漸向多靶點(diǎn)的綜合治療策略轉(zhuǎn)變，從傳統(tǒng)糖皮質(zhì)激素治療時(shí)代走向基于發(fā)病機(jī)制的靶向治療時(shí)代。

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，近年來全球監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)了四款I(lǐng)gA腎病新藥，即Nefecon（布地奈德腸溶膠囊）、Sparsentan（司帕生坦）、iptacopan（伊普可泮）和atrasentan（阿曲生坦），這四款藥物均通過口服給藥。

       其中Nefecon是一種布地奈德的緩釋制劑，2021年12月被FDA加速批準(zhǔn)用于降低有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)(通常為尿蛋白與肌酐之比(UPCR) ≥1.5g/g)的成人原發(fā)性IgA腎病患者的蛋白尿。

       Sparsentan是一款雙重內(nèi)皮素血管緊張素受體拮抗劑，2023年2月被FDA批準(zhǔn)用于具有疾病快速進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，且尿蛋白與肌酐比值（UPCR）≥1.5 g·g－1的原發(fā)性IgAN成人患者。

       iptacopan是一種口服的、補(bǔ)體旁路途徑的B因子抑制劑，2024年8月被FDA批準(zhǔn)用于降低成人IgA腎病患者的蛋白尿水平，這些患者有疾病迅速進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。

       atrasentan是一款強(qiáng)效選擇性ETA（內(nèi)皮素A）受體拮抗劑，2025年4月被FDA加速批準(zhǔn)用于降低有疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性IgA腎病成人患者的蛋白尿。

       遺憾的是，上述藥物中僅Nefecon在國內(nèi)獲批治療IgA腎病。據(jù)悉Nefecon自2024年5月在國內(nèi)上市以來，7個(gè)月為云頂新耀貢獻(xiàn)了3.53億元收入，為公司貢獻(xiàn)了一半的銷售額。

       多款在研藥物蓄勢(shì)待發(fā)

       據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，全球還有多款在研IgA腎病新療法進(jìn)入臨床后期，如Visterra/大冢制藥的Sibeprenlimab（上市申請(qǐng)）、諾華/Chinook Therapeutics的Zigakibart（3期臨床）、榮昌生物的泰它西普（3期臨床）、Vertex /Alpine的povetacicept（3期臨床）、渤健的Felzartamab（3期臨床）、Vera Therapeutics的atacicept（3期臨床）。

       其中Sibeprenlimab（VIS649）是大冢制藥收購Visterra獲得的一款抗增殖誘導(dǎo)配體（APRIL）單抗，通過結(jié)合和中和APRIL，減少IgA和致病性Gd-IgA1的數(shù)量。已公布的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示sibeprenlimab可減少IgA腎病蛋白尿，延緩eGFR下降。2025年5月，該藥治療IgAN的BLA獲FDA受理，并被授予優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2025年11月28日。Sibeprenlimab給藥便捷，每4周皮下注射一次。值得一提的是，Sibeprenlimab已在國內(nèi)申請(qǐng)上市，并被納入優(yōu)先審評(píng)。

       Zigakibart是諾華收購Chinook Therapeutics獲得的一款抗APRIL人源化單抗。已公布的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：Zigakibart可實(shí)現(xiàn)3個(gè)月內(nèi)有臨床意義的蛋白尿減少，并在研究期間持續(xù)降低血清Gd-IgA1，且在IgAN患者中耐受性良好。給藥頻率上，Zigakibart每2周皮下注射一次。

       泰它西普是一種新型重組融合蛋白，由跨膜激活劑、鈣調(diào)節(jié)劑和親環(huán)蛋白配體相互作用物（TACI）受體的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域和人 免疫球蛋白（IgG）的Fc段組成，通過靶向BLyS/APRIL雙通路，抑制異?；罨腂細(xì)胞和自身抗體生成，從源頭干預(yù)IgAN的免疫病理過程。既往2期臨床研究顯示：泰它西普治療24周（尤其是每周240mg的劑量）可有效降低IgAN患者蛋白尿。進(jìn)一步分析表明，泰它西普還可降低IgAN患者的循環(huán)Gd-IgA1和IgA免疫復(fù)合物。

       Povetacicept是一種 Fc 融合蛋白，通過定向進(jìn)化技術(shù)優(yōu)化了TACI（跨膜激活劑和鈣調(diào)磷酸酶配體相互作用分子）結(jié)構(gòu)域，能夠更有效地實(shí)現(xiàn)對(duì)BAFF和APRIL的雙重抑制。該藥每4周皮下注射一次，已公布的1b/2a期研究研究RUBY-3 的初步結(jié)果顯示：Povetacicept在IgA腎病患者中顯示出良好的耐受性和疾病活動(dòng)度的改善，包括UPCR的降低和腎功能的穩(wěn)定，同時(shí)伴隨Gd-IgA1的減少。

       Felzartamab是一種抗CD38單克隆抗體，臨床研究證實(shí)其能選擇性地清除CD38陽性細(xì)胞，包括漿細(xì)胞，而漿細(xì)胞正是產(chǎn)生自身抗體（這些抗體錯(cuò)誤地攻擊身體自身組織）的源頭。已公布的2a期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：Felzartamab靶向抑制CD38的治療可以持續(xù)減少IgA腎病患者的蛋白尿，改善IgAN的疾病預(yù)后。

       Atacicept是一種人源化的TACI-Fc融合蛋白，能夠抑制BAFF和APRIL，從而減少B細(xì)胞的激活和自身抗體的產(chǎn)生。Atacicept治療IgAN的2期臨床數(shù)據(jù)顯示：第36周時(shí)，與安慰劑相比，全Atacicept組都觀察到蛋白尿的進(jìn)一步減少；eGFR變化穩(wěn)定；GD-IgA1持續(xù)降低。安全性、耐受性良好。2025年5月，atacicept治療IgA腎病的 3期臨床試驗(yàn)ORIGIN達(dá)到主要終點(diǎn)，受試者蛋白尿水平顯著降低。

       此外，恒瑞醫(yī)藥的HR19042、Biohaven的BHV-1400等也被開發(fā)用于治療IgA腎病，其中HR19042膠囊是由恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)并具有知識(shí)產(chǎn)權(quán)的改良型新藥，為口服腸溶緩釋膠囊。BHV-1400是Biohaven基于其胞外蛋白分子降解劑（MoDE）技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一款靶向去除異常蛋白（TRAP）降解劑，據(jù)悉其可以實(shí)現(xiàn)在精準(zhǔn)降低IgA腎病的致病性抗體水平且同時(shí)維持正常的正常免疫球蛋白水平。已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：BHV-1400可以在單次給藥4h內(nèi)迅速、強(qiáng)效、選擇性降低IgA腎病患者的致病性Gd-IgA1抗體水平，同時(shí)將IgA等免疫球蛋白的水平保持在正常范圍內(nèi)。

       總結(jié)

       據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球IgA腎病治療藥物市場(chǎng)保持快速增長，預(yù)計(jì)從2020年的5.67億美元增至2025年的11.96億美元。隨著越來越多IgA腎病新藥的獲批上市，該領(lǐng)域勢(shì)必將展開激烈進(jìn)展，市場(chǎng)規(guī)模不斷膨脹。