自康方生物的AK112在關(guān)鍵Ⅲ期HARMONi-2研究中頭對頭擊敗“全球藥王”K藥后，雙特異性腫瘤免疫療法站上產(chǎn)業(yè)風口。市場目光隨之聚焦：誰將成為下一個成功挑戰(zhàn)者？

       今日，維立志博在香港聯(lián)合交易所主板正式掛牌上市，股票代碼為9887.HK，預計募集資金總額可達1.89億美元（含綠鞋），其中所得款項凈額約46.0%將用于核心產(chǎn)品LBL-024（4-1BB/PD-L1雙抗）的持續(xù)臨床開發(fā)。LBL-024首發(fā)適應(yīng)癥商業(yè)化在即，又有充足資金注入，有望成為全球首個獲批的4-1BB靶點藥物，引領(lǐng)腫瘤免疫治療領(lǐng)域的新一輪風潮。

01

IO 2.0潛在爆品

       近年來，以PD-1單抗為代表的腫瘤免疫療法（IO）已成為癌癥治療的主要手段之一，其中帕博利珠單抗（K藥）登頂全球“藥王”寶座，其2024年銷售額近300億美元。

       然而，由于腫瘤微環(huán)境的復雜性及變異性，許多“冷腫瘤”患者無法從已獲批免疫療法中獲益或治療效果有限。此外，患者最終可能會復發(fā)或?qū)θ舾莎煼óa(chǎn)生抗藥性。

       近期的臨床證據(jù)表明，在PD-1/PD-L1單抗的基礎(chǔ)上，通過與VEGF、4-1BB等其他靶點結(jié)合形成的新一代腫瘤免疫療法（IO 2.0），可實現(xiàn)雙靶向、增強消滅腫瘤效果并提高臨床療效。

       這種設(shè)計旨在突破1.0時代的瓶頸，通過阻斷兩個不同的免疫抑制通路或阻斷免疫抑制通路的同時激活共刺激通路（如PD-1/4-1BB雙抗），產(chǎn)生“1+1>2”的協(xié)同效應(yīng)。同時，還有望克服或延緩單抗治療產(chǎn)生的耐藥性。

       去年，康方生物的PD-1/VEGF雙抗AK112在關(guān)鍵Ⅲ期研究中頭對頭擊敗“藥王”K藥，成為PD-1雙抗時代來臨的最強音。隨后，接連達成的高額授權(quán)交易，不斷印證這一產(chǎn)業(yè)升級趨勢。

       在這場免疫療法的升級競速中，維立志博憑借其開發(fā)的PD-L1/4-1BB雙抗LBL-024脫穎而出。該藥在臨床研究中展現(xiàn)強大的抗腫瘤活性，有望成為全球首個上市的4-1BB靶點藥物。

       從機制上來看，PD-1抑制劑可通過干擾PD-1相互作用緩解免疫抑制，起到“松剎車”效果；而4-1BB通過激活可增強T細胞的增殖及存活，達到“踩油門”效果；兩者聯(lián)合可對免疫“冷腫瘤”和PD-1/PD-L1耐藥患者提供突破性治療效果。

       值得特別指出的是，4-1BB作為激動劑，能夠重新激活凋亡的T細胞并大量擴增，因此特別適合治療PD-1/PD-L1耐藥的或無效的所謂冷腫瘤。為此，LBL-024目前布局了存在大量未滿足臨床需求的肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌(EP-NEC)、小細胞肺癌(SCLC)、膽道癌（BTC）、卵巢癌（OC）、非小細胞肺癌（NSCLC）、食管鱗癌（ESCC）、肝癌（HCC）和胃癌(GC)等，均已獲批開展臨床研究，并已在肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌、小細胞肺癌、膽道癌、卵巢癌等多個癌種看到令人興奮的臨床效果。

       LBL-024經(jīng)過精心設(shè)計，采用2:2結(jié)構(gòu)設(shè)計，PD-L1及4-1BB各有兩個結(jié)合域，而PD-L1與4-1BB的結(jié)合親和力有顯著的差異化，使得與PD-L1的相互作用較4-1BB更強。從而實現(xiàn)最佳療效的同時將毒性降至最低，擴大治療窗口。

       2025 ASCO年會上，維立志博以口頭報告形式，公布了LBL-024聯(lián)合依托泊苷/鉑類化療治療初治晚期肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）的多中心、Ib/Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)。

       研究顯示，在所有劑量水平的52名療效可評估患者中，客觀緩解率（ORR）為75.0%，疾病控制率（DCR）為92.3%，顯著優(yōu)于歷史數(shù)據(jù)中單純化療的ORR（30%-55%）。

       15 mg/kg的劑量組，患者ORR為83.3%，DCR達100%。57.7%（30/52）的療效可評估患者腫瘤縮小>50%。截至2025年4月15日，中位隨訪期為8.2個月，PFS尚未成熟，但在所有三個劑量隊列中均觀察到較歷史數(shù)據(jù)延長趨勢。

圖1 LBL-024聯(lián)合化療一線治療EP-NEC的Ib/Ⅱ期臨床研究數(shù)據(jù)

圖片來源：維立志博ASCO 2025報告

       雙抗藥物的安全性尤為值得關(guān)注，而LBL-024聯(lián)合化療耐受性良好，所有劑量組均未報告劑量限制性毒性（DLT）。該研究結(jié)果支持啟動LBL-024一線治療EP-NEC的關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗。

       這并非LBL-024首次登上ASCO口頭報告，在2024年的ASCO年會上，維立志博已口頭報告LBL-024單藥二線治療EP-NEC的I/IIa期研究結(jié)果：在15mg/kg劑量下，客觀緩解率（ORR）為37.5%，疾病控制率（DCR）為50.0%。

       肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌是一種罕見且侵襲性強的癌癥，晚期預后極差，且缺乏二線及后續(xù)標準治療。在巨大的未滿足臨床需求下，LBL-024已于2024年4月30日獲NMPA批準開展單臂關(guān)鍵注冊臨床研究，用于過往化療失敗的EP-NEC，有望成為治療肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌的首 款獲批藥物。

02

沖擊港股IPO，加碼研發(fā)

       根據(jù)維立志博招股書，肺外神經(jīng)內(nèi)分泌癌（EP-NEC）全球發(fā)病率由2019年的48.2千例增加至2024年的65.2千例，預計于2030年將達到81.2千例，屬于罕見腫瘤。

       維立志博選擇EP-NEC作為首發(fā)適應(yīng)證，或許是出于更深遠的考慮。

       制藥公司優(yōu)先選擇罕見病適應(yīng)癥，是一種常見的開發(fā)策略，這樣可以加速上市，再擴展其他適應(yīng)癥。雖然罕見病藥物開發(fā)難度大，但有各種政策的支持，如果獲得孤兒藥資格認定，將加快產(chǎn)品上市。

       例如，新基（Celgene）公司開發(fā)的來那度胺（Revlimid）就是以孤兒藥資格先申報上市，此后在美國和歐洲相繼獲批用于十多種罕見病癥的治療方案，銷售峰值超過100億美元。

       LBL-024也是因為EP-NEC一線治療后臨床治療手段的缺乏，才能快速獲得CDE批準開展單臂關(guān)鍵注冊臨床研究。同時，LBL-024還獲得NMPA突破性治療藥物認定（BTD），和美國FDA孤兒藥認定(ODD)，意味著LBL-024將更快獲得監(jiān)管機構(gòu)批準。維立志博預計將在2026年提交BLA，并于2027年獲得附條件批準，拿下全球首個EP-NEC治療藥物徽章。

       另一方面，對于biotech來說，開展大適應(yīng)癥臨床研究耗資巨大，非可承受之重。如果LBL-024能憑借EP-NEC適應(yīng)證率先上市，實現(xiàn)自主造血，也將有利于更多適應(yīng)證的開發(fā)。

       實際上，維立志博已在探索LBL-024用于更多癌種的治療，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膽道癌、卵巢癌、食管鱗癌、肝癌、胃癌等大癌種，并已顯示出初步療效信號。

       截至2025年2月14日，38名患者已入組LBL-024的Ib/Ⅱ期試驗的小細胞肺癌隊列，觀察到的客觀緩解率為84.2%（19例占16例）。

       截至2025年2月12日，在其單藥療法的I/Ⅱ期試驗中，于25名患有膽道癌的可評價患者中，1名達到了完全緩解、1名達到了部分緩解及11名達到了疾病穩(wěn)定，即客觀緩解率及

       疾病控制率分別為8.0%及52.0%。

       從上述初步數(shù)據(jù)中可以窺見LBL-024有拓展到小細胞肺癌、膽道癌等更多適應(yīng)癥的潛力。

       而且，從機制上來看，4-1BB表達廣泛，具有與PD-1/L1抑制劑相媲美的廣譜癌癥治療潛力，預計全球4-1BB抗體市場于2026年、2030年及2035年將分別達至1320萬美元、29億美元及174億美元。而LBL-024是進展最快的4-1BB抗體，有望成為全球首個，并在4-1BB抗體市場占據(jù)重要份額。

圖2 全球4-1BB抗體市場規(guī)模

圖片來源：維立志博招股書

       維立志博成立于2012年，專注于中國及全球腫瘤、自身免疫性疾病及其他重大疾病新療法的發(fā)現(xiàn)、開發(fā)及商業(yè)化。自成立以來，公司共完成8輪融資，累計募集資金約10.84億。2024年11月的最新一輪融資后，投后估值約31.3億元。

       其招股書顯示，此次募資將主要用于核心產(chǎn)品LBL-024及其他候選藥物的臨床開發(fā)、商業(yè)化準備以及持續(xù)的研發(fā)投入。

       目前，維立志博有在研候選藥物14個，其中6款已進入臨床階段，覆蓋IO2.0、TCE和ADC三大領(lǐng)域，囊括下一代抗腫瘤療法的幾乎所有熱門領(lǐng)域

圖3 維立志博候選藥物

圖片來源：維立志博招股書

       除了核心管線LBL-024，維立志博還要3個主要產(chǎn)品：LBL-007處于臨床2期，LBL-034和LBL-033處于臨床1期。

       LBL-007是一款LAG3單抗。在一線治療鼻咽癌中，LBL-007聯(lián)合療法ORR高達83.3%，中位PFS延長至15.8個月。且沒有增加額外的安全風險。

       LBL-034是全球臨床進度第二的靶向GPRC5D的CD3 T-cell engager，此前已獲得美國FDA授予的孤兒藥資格認定，用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

       LBL-033是全球僅有的兩款已進入臨床階段的MUC16/CD3 CD3 T-cell engager之一，擬用于治療MUC16高表達的實體瘤。

       臨床前的管線中還有CDH17的T細胞銜接器（TCE）雙抗LBL-054-CD3和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）LBL-054-ADC、靶向LILRB4的TCE雙抗LBL-043、靶向DLL3的TCE雙抗ADC LBL-058等潛力候選藥物。

       值得一提的是，維立志博在2024年11月，就CD19xBCMAxCD3三抗——LBL-051以3500萬美元首付款、6.14億美元總金額授權(quán)給新成立公司Oblenio，吹響出海號角。

03

結(jié)語

       作為一家臨床階段的biotech，維立志博核心管線LBL-024已率先邁入注冊臨床階段，有著“全球首個”的先發(fā)優(yōu)勢，資本市場的加持為后續(xù)適應(yīng)癥拓展提供了強勁支撐，有望復制PD-1"小適應(yīng)癥切入，大適應(yīng)癥爆發(fā)"的成功路徑，成為新一代IO療法的標桿產(chǎn)品。

       未來，隨著首 款產(chǎn)品的商業(yè)化到來和融資的推進，公司將獲得更充裕的研發(fā)資金支持。除了新一代IO療法，維立志博還布局了TCE、ADC等前沿管線，多個具備BIC、FIC潛力，加速向全球新一代抗腫瘤治療領(lǐng)域領(lǐng)軍者地位邁進。