小分子的“驚喜”

       小分子藥物一直被視為是藥物研發(fā)的“老大哥”，穩(wěn)重而可靠，但相比大分子藥物的迅猛發(fā)展，它們?cè)趧?chuàng)新上顯得有些滯后。

       這也是COPD領(lǐng)域的一個(gè)現(xiàn)狀。在這里，小分子藥物一直是主角，目前FDA已批準(zhǔn)了約40種COPD藥物（多為吸入制劑），臨床應(yīng)用最廣泛的是支氣管擴(kuò)張劑（β2受體激動(dòng)劑和膽堿能受體拮抗劑）和抗炎藥（糖皮質(zhì)激素），主要是GSK的Trelegy Ellipta（氟替卡松+烏美溴銨+維蘭特羅）和阿斯利康的BREZTRI（布地奈德+格隆溴銨+福莫特羅）兩款三聯(lián)療法。

       這些多是傳統(tǒng)機(jī)制的小分子藥物，主要通過多藥復(fù)方聯(lián)用的方式提高療效。更重要的是，這些藥物雖有效果，但仍有大量臨床需求未滿足。

       比如，雖然最高標(biāo)準(zhǔn)的三聯(lián)療法能夠顯著改善肺功能并減少急性加重的頻率，但仍有大約一半患者在接受三聯(lián)治療后出現(xiàn)COPD急性加重；此外，有調(diào)研數(shù)據(jù)顯示，大約56%的患者對(duì)維持治療感到不滿意。

       直到2024年6月，Verona 的Ensifentrine獲FDA批準(zhǔn)，成為20年來首個(gè)新機(jī)制吸入制劑——其通過雙重抑制PDE3/4，來起到支氣管擴(kuò)張和抗炎雙重作用。

       臨床數(shù)據(jù)顯示，在兩項(xiàng)三期試驗(yàn)中，Ensifentrine在中度至重度COPD患者的肺功能測(cè)量方面顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床意義上的顯著改善；尤其Ensifentrine顯著降低了中度至重度COPD急性加重率和風(fēng)險(xiǎn)（降低36%-43%），且患者耐受性良好。

       療效加持下，Ensifentrine上市即加速放量。2025年第一季度，Ensifentrine凈銷售額達(dá)到7100萬美元，環(huán)比增長(zhǎng)95%。

       更重要的是，Ensifentrine更大的想象空間，并非擊敗傳統(tǒng)療法做替代療法，而是在三聯(lián)藥物基礎(chǔ)上帶來額外的臨床獲益。目前，其與市占率最高的LAMA藥物聯(lián)用已進(jìn)入二期臨床，若成功可能成為輕中度患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。

       SeekingAlpha預(yù)測(cè)，Ensifentrine的年峰值銷售額為21~36億美元。而根據(jù)Jeffery的調(diào)研報(bào)告，醫(yī)生們預(yù)期Ensifentrine將占據(jù)超過20%的市場(chǎng)份額。

       大單品潛質(zhì)暴露無疑，也由此獲得了默沙東的青睞。

       事實(shí)上，在Verona之前，業(yè)內(nèi)早已對(duì)PDE抑制劑進(jìn)行了諸多探索，但這條道路充滿了坎坷，無論是單一PDE4抑制劑還是早期的PDE3/4雙重抑制劑，都面臨著巨大挑戰(zhàn)，GSK也曾折戟于此。

       面對(duì)Ensifentrine帶來的“驚喜”，作為呼吸科老玩家，GSK自然不愿意放過這樣的機(jī)會(huì)。這或許是其緊隨默沙東之后，選擇BD引進(jìn)一款恒瑞醫(yī)藥HRS-9821的核心，畢竟，后者被視為有同類最佳PDE3/4抑制劑的潛力。

       恒瑞醫(yī)藥之外，中國生物制藥等國內(nèi)企業(yè)也正在搶灘這一賽道。

       下一個(gè)賽點(diǎn)

       小分子破局之際，生物制劑也正在以“精準(zhǔn)分層”重塑COPD治療邏輯。

       由于COPD的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚未被完全闡明，慢性炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是最重要的發(fā)病機(jī)理之一，目前研究較多的是由Th2通路介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞增多。

       研究表明，有20%至40%的COPD患者表現(xiàn)出嗜酸性粒細(xì)胞表型，且嗜酸性粒細(xì)胞與其COPD急性加重密切相關(guān)。因此，抑制2型炎癥的發(fā)生發(fā)展，成為目前COPD的熱門研發(fā)方向。靶向IL-4Rα、IL-5、TSLP等通路的單抗成為新戰(zhàn)場(chǎng)。

       其中，IL-5單抗和IL-4Rα單抗均作用于Th2通路。前者阻斷IL-5與其受體的相互作用，減少嗜酸性粒細(xì)胞的成熟和活化，從而抑制2型炎癥反應(yīng)。后者作用于Th2通路的核心位置，既可以通過抑制IL-5和趨化因子的釋放，抑制嗜酸性粒細(xì)胞的遷移，同時(shí)可以阻斷IL-4和IL-13的信號(hào)通路傳導(dǎo)，抑制2型炎癥。

       賽諾菲的度普利尤單抗（IL-4Rα） 率先撞線，獲批用于以血嗜酸性粒細(xì)胞水平升高為特征的不受控制的COPD患者的附加維持治療，2024年兩項(xiàng)III期試驗(yàn)（BOREAS/NOTUS）顯示，度普利尤單抗將中重度急性加重率降低30%-34%。

       GSK的美泊利單抗（IL-5） 緊隨其后，與度普利尤單抗展開直接競(jìng)爭(zhēng)。盡管主要療效數(shù)據(jù)方面不如度普利尤單抗，但GSK認(rèn)為其擁有潛在的差異化優(yōu)勢(shì)。

       首先是給藥頻率，每月1次給藥，而度普利尤單抗需要每?jī)芍芤淮谓o藥；其次是潛在的適用患者范圍更廣，GSK的3期試驗(yàn)覆蓋了更廣泛的患者類型，包括患有慢性支氣管炎、肺氣腫或兩者合并的COPD患者，而度普利尤單抗不包括僅患有肺氣腫的患者。

       只不過，從峰值預(yù)測(cè)來看，美泊利單抗5億英鎊的峰值，要明顯低于BMO對(duì)于度普利尤單抗在COPD領(lǐng)域25億美元的峰值預(yù)測(cè)。

       相比于IL-4R等靶點(diǎn)，TSLP位于更上游，位于多個(gè)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)頂端，是2型炎癥重要驅(qū)動(dòng)因素，在各種類型的炎癥和免疫類疾病中充當(dāng)促炎細(xì)胞因子。

       目前TSLP靶點(diǎn)腫瘤適應(yīng)癥開發(fā)布局較為集中，其中哮喘適應(yīng)癥的臨床進(jìn)展最快，而由于COPD與哮喘的關(guān)聯(lián)性，導(dǎo)致TSLP單抗用于COPD治療的研究也同樣火熱。

       目前，全球領(lǐng)域尚無任何一款TSLP單抗獲批用于治療COPD，臨床推進(jìn)最快的是安進(jìn)與阿斯利康的Tezepelumab、博奧信生物的BSI-045B、諾華制藥的Ecleralimab、荃信生物的QX-008N等。

       不止TSLP，IL-4R、IL-5對(duì)患者嗜酸性粒細(xì)胞水平的要求，限定了獲益人群占COPD的20~40%。其他患者需要其他更有效的療法，曾經(jīng)最有看點(diǎn)的就是IL-33了，因?yàn)槿巳鹤畲螅ǚ?型炎癥患者，約占重度COPD患者的60-70%）。

       然而，最大的變量也來自IL-33靶點(diǎn)。

       在荊棘中探索更多

       COPD全球患者群體極其龐大，全球超5億患者（中國近1億），中重度占35%，年致死300萬人。

       根據(jù)GlobalData最新報(bào)告預(yù)測(cè)，在全球首 款COPD生物制劑和其他開拓性管線藥物上市的推動(dòng)下，七個(gè)主要發(fā)達(dá)國家(美國、法國、德國、意大利、西班牙、英國和日本)的COPD市場(chǎng)將從2023年的115億美元增長(zhǎng)到2033年的308億美元。

       正如前文所說，這個(gè)曾因傳統(tǒng)三聯(lián)療法（ICS/LAMA/LABA）壟斷而日漸泛紅的賽道，正因新機(jī)制小分子與生物制劑的突破，裂變?yōu)榫揞^爭(zhēng)搶的藍(lán)海。

       然而，高回報(bào)伴隨高風(fēng)險(xiǎn)，今年以來，已經(jīng)有兩款重磅COPD藥物臨床失利了。

       先是賽諾菲、再生元的IL-33單抗Itepekimab。Itepekimab被寄予厚望，此前曾預(yù)測(cè)該藥物的銷售額將達(dá)到35億美元。

       然而，5月底再生元宣布，Itepekimab的兩項(xiàng)COPD三期研究中，一項(xiàng)成功一項(xiàng)失敗。

       AERIFY-1試驗(yàn)在疾病控制不佳的既往吸煙者中測(cè)試了Itepekimab，該試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)：在52周時(shí)，與安慰劑相比，每?jī)芍茏⑸湟淮蜪tepekimab將中度至重度急性加重顯著降低了27%；每四周給藥一次的患者這一比例升為21%。公司稱這是“具有臨床意義的獲益”。

       然而，AERIFY-2試驗(yàn)未能達(dá)到相同目標(biāo)，盡管在試驗(yàn)早期觀察到了獲益。在第52周時(shí)，每?jī)芍茏⑸湟淮蜪tepekimab的患者急性加重率僅降低了2%。每四周給藥一次的患者這一比例雖有改善降低了12%，但仍未達(dá)到主要終點(diǎn)的閾值。

       市場(chǎng)普遍預(yù)期，如果不進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)試，Itepekimab不太可能獲得批準(zhǔn)。

       然后是7月21日，羅氏的Astegolimab單抗在兩項(xiàng)臨床中“一成一敗”，IIb期ALIENTO研究達(dá)到主要終點(diǎn)，顯示Astegolimab每?jī)芍芙o藥一次可顯著降低急性加重率15.4%；但I(xiàn)II期ARNASA研究?jī)H降低14.5%，未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

       這一結(jié)果與Itepekimab的遭遇如出一轍，接下來，就看阿斯利康的tozorakimab臨床表現(xiàn)如何了。

       這些挫折也反映了針對(duì)COPD這類異質(zhì)性強(qiáng)、病理機(jī)制復(fù)雜疾病的新藥研發(fā)面臨的重大科學(xué)與臨床挑戰(zhàn)。

       藥企們需要在荊棘中探索更多，包括不限于新靶點(diǎn)、聯(lián)合用藥的研究，長(zhǎng)效劑型的博弈等等。

       無論如何，COPD市場(chǎng)的變革本質(zhì)，是治療邏輯從“一刀切”轉(zhuǎn)向精準(zhǔn)狙擊。巨頭的選擇也已昭示方向，國內(nèi)藥企憑借靶點(diǎn)嗅覺、工藝突破，也拿到了競(jìng)爭(zhēng)門票。

       接下來，就看誰能在這場(chǎng)大亂斗中，用實(shí)力證明自己了。