超預期的三個月

       ATTR-CM患者也被叫做“淀粉人”。這是一種罕見且致死的心肌病，平均而言，患者在確診后只能存活2-5年。

       雖然ATTR-CM屬于罕見病，但是市場規(guī)模也相當可觀。海外分析師預測到2030年，ATTR-CM市場規(guī)模將突破112億美元。而此前的治療方案極為有限，存在極大的未滿足的臨床需求。

       2024年之前，只有輝瑞的TTR蛋白穩(wěn)定劑Tafamidis獲批用于治療ATTR-CM，去年的銷售額達到了55億美元。數(shù)據(jù)顯示，約1/3的患者使用Tafamidis仍會發(fā)生疾病進展。

       不過，美國大部分醫(yī)生認為鑒于Tafamidis的口服易用性，原始安全性和積累的真實世界數(shù)據(jù)，仍有望保持ATTR-CM市場的最大份額。這也被視為Amvuttra最大、甚至難以逾越的存在。然而，似乎只用了三個月，Alnylam就扭轉(zhuǎn)了市場預期。

       在3月獲批治療ATTR-CM后，Amvuttra在今年二季度的銷售額達到了4.92億美元，同比增長114%。

       Amvuttra的表現(xiàn)，遠超分析師約3.65億美元的預期，這也帶動了公司整體收入的超預期增長。

       根據(jù)財報，截至6月30日，已有約1400名ATTR-CM患者正在接受Amvuttra治療，貢獻了1.5億美元收入。盡管時間較短，但強勁的增長勢頭，讓Alnylam信心滿滿，大幅上調(diào)了公司全年產(chǎn)品收入預期：

       從此前的20.5億-22.5億美元上調(diào)至26.5億-28億美元。其中，TTR產(chǎn)品組合（包括Amvuttra和另一款RNAi療法Onpattro，二季度銷售額0.5億美元）的收入指引，則從16億-17.3億美元上調(diào)至21.8億-22.8億美元。以中值22.3億美元計算，TTR組合將比2024年12億美元的銷售額，增長約10億美元。

       Alnylam在電話會上表示，（Amvuttra）這樣的增長不僅僅是曇花一現(xiàn)，預計將持續(xù)可持續(xù)增長，這也是公司上調(diào)業(yè)績指導的核心原因。按照這個勢頭，僅ATTR-CM這一適應癥，可能用不了兩年時間，就將為Alnylam貢獻一個重磅炸彈。

       更重要的是，在公司CEO看來，Amvuttra對ATTR-CM的適應癥獲批標志著公司進入增長新階段，并有望在今年實現(xiàn)“可持續(xù)的非GAAP盈利”。

       這對Alnylam意義重大。自2002年成立以來，其已成功獲批4款RNAi藥物，但至今尚未盈利。而二季度的表現(xiàn)，讓市場對公司的未來盈利能力信心倍增。

       起量三件套

       事實上，市場早有預期，Amvuttra會為ATTR-CM二線治療帶來一定改變，但沒想到，改變來得如此迅猛和全面。

       Tafamidis此前獨占市場多年，單看主要終點等療效數(shù)據(jù)，Amvuttra與之相差也并不大：

       前者的三期試驗顯示，治療30個月后，與安慰劑相比，Tafamidis顯著降低全因死亡率和心血管相關住院率；主要終點的單個評價終點結(jié)果證明，與安慰劑組相比，Tafamidis組的全因死亡率和心血管相關住院率分別降低了30%和32%。

       后者的三期試驗則顯示，總體患者和接受單藥治療患者（基線時未接受Tafamidis治療的患者）分別實現(xiàn)了全因死亡率和復發(fā)性心血管事件綜合指標28%和33%的降低；Amvuttra組也達到了關鍵的次要終點，總體患者的全因死亡率降低了36%，單藥治療的患者降低了35%。

       而Amvuttra接近50萬美元的年治療費用，卻比Tafamidis25萬美元左右的標價，貴上1倍。加上注射不及小分子口服的可及性高，市場認為推廣Amvuttra作為一線治療將面臨極大挑戰(zhàn)。

       尤其是，醫(yī)生端的固有認知。盡管醫(yī)生都承認Amvuttra的作用機制比穩(wěn)定劑具有優(yōu)勢，Tafamidis通過穩(wěn)定轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白起作用，vutrisiran則充當RNA沉默劑以減少致病蛋白的產(chǎn)生，但他們也強調(diào)，心臟病學領域已經(jīng)不再過度解釋生物學原理，而是專注于臨床數(shù)據(jù)。

       起初，Alnylam也是以吸收二線患者為重點。但很快，公司發(fā)現(xiàn)，一線治療起量也很快。按照電話會上的說法，兩者是均衡的。言下之意，目前1400名患者中約50%是一線使用Amvuttra。

       那么，Amvuttra是怎么做到的？簡單來說，準入先行、支付提速、獲得醫(yī)生認可。

       首先是快速進入處方目錄，超預期表現(xiàn)驅(qū)動快速增長。截至目前，約80%的患者已經(jīng)可以通過保險獲得處方，而這一進展原本預計要到2025年底才能完成。同時，公司建立了完善的給藥網(wǎng)絡，確保美國約90%的患者能夠在距離居住地10英里內(nèi)接受治療。

       其次是大多數(shù)支付方（包括聯(lián)邦醫(yī)療保險按服務收費計劃、聯(lián)邦醫(yī)療保險優(yōu)惠計劃和商業(yè)保險）已將Amvuttra納入一線首選治療范圍，這也成為銷量增長的關鍵驅(qū)動力之一。

       現(xiàn)實中患者對Amvuttra的獲取非常便捷，很少遇到來自支付方阻力，包括“分步編輯”等限制。此前市場預期，商?？赡芤蠡颊呦仁褂肨afamidis再使用Amvuttra，但按照公司的說法，很少有商保這樣做。顯然，海外支付方對這種罕見病的創(chuàng)新療法仍大力支持。

       醫(yī)生的快速接納是最后一環(huán)。自上市以來，Amvuttra的處方醫(yī)生基數(shù)季度環(huán)比增加了兩倍，同時，社區(qū)醫(yī)生和學術醫(yī)生都在使用，新處方醫(yī)生和重復處方醫(yī)生也在使用。

       根據(jù)海外機構(gòu)對于ATTR-CM領域KOL的調(diào)研，他們不僅看好Amvuttra在混合表型新診斷患者中的主導地位，更認為它將是Tafamidis進展患者的首選。

       一線、二線雙優(yōu)選，從結(jié)果來看也的確如此。過去3個月，Amvuttra起初主要是圈到了使用Tafamidis后疾病進展的患者，但很快不僅成功進入一線治療市場，還吸引了部分患者從口服穩(wěn)定劑轉(zhuǎn)換到Amvuttra的治療方案。

       也就是，Alnylam正在搶走輝瑞的蛋糕。

       顛覆常識

       制藥行業(yè)長期存在一個“常識”：在相對成熟的領域，后來者單純依靠療效優(yōu)勢，無論微弱抑或強烈優(yōu)勢，都很難輕松突破先行者根深蒂固的商業(yè)壁壘，尤其當對手是商業(yè)化實力強大的MNC。

       這樣的案例，很常見。而ATTR-CM領域的另一個后來者BridgeBio的選擇，似乎也印證了這一點。其選擇了在核心產(chǎn)品acoramidis正式上市之前，就賣出商業(yè)化權益，落袋為安。

       Alnylam則選擇與巨頭硬剛。在其運作下，Amvuttra不僅放量迅速，還將極大挑戰(zhàn)輝瑞在該領域獨霸多年的市場地位，改寫ATTR-CM市場的競爭格局。

       在部分深耕TTR-CM領域的KOL眼中，Amvuttra將在未來的一線治療中占據(jù)最大份額，約為50%，其次是Tafamidis，acoramidis則占據(jù)剩余的市場份額。

       一位波士頓的心臟病專家指出，對于新診斷的ATTR-CM患者，特別是占40-45%的混合表型或病情更嚴重的患者，Amvuttra將表現(xiàn)出色。

       來自西奈山醫(yī)院的卡洛斯·桑托斯-加列戈醫(yī)生更是表示，他希望將60-70%的新診斷ATTR-CM患者使用Amvuttra進行治療。

       他偏愛Amvuttra的理由有四點：Amvuttra對心肌病和多發(fā)性神經(jīng)病的全面療效，3月注射一次的依從性，未來Tafamidis仿制藥上市后聯(lián)合用藥的潛力，以及其所在機構(gòu)先采購后報銷的處方經(jīng)濟優(yōu)勢。

       顯然，Alnylam讓我們看到了中小藥企也有“打敗”MNC的可能。而這不僅要求企業(yè)自身產(chǎn)品實力夠硬，也就是機制或者療效優(yōu)勢，同時更加要求，藥企必須提前補齊商業(yè)化短板，策略精準、執(zhí)行力也不能掉隊。

       從Amvuttra的超預期就能看出，在市場準入以及患者支付等層面，Alnylam的團隊行動力十分高效。當然，你可能會說Alnylam此前已經(jīng)有比較豐富商業(yè)化經(jīng)驗。

       那么，不久前被默沙東100億美元收購的Verona可以提供另一個視角，即在核心產(chǎn)品商業(yè)化之前，找到合適的人、提前做好商業(yè)化準備的重要性。

       Verona不僅引入了有20年商業(yè)化經(jīng)驗的高管，還制定了周密的策略，并高效執(zhí)行。按照公司的說法，其核心策略是聚焦于高處方量的醫(yī)療服務提供者（HCPs），并重點針對高處方量的HCPs。截至2024年底，公司已完成了約120場專家教育項目。銷售團隊還積極參加了重要的全國和區(qū)域性肺病學會議，以支持產(chǎn)品上市。

       在可及性方面，Ensifentrine通過獨家認證的專業(yè)藥房網(wǎng)絡進行分銷，確保了產(chǎn)品在上市后的迅速可及性。除此之外，Verona還推動Ensifentrine納入治療指南。

       與Alnylam類似，Verona的COPD新藥Ensifentrine上市之初，市場還在擔憂，一款小分子藥，如何打得過賽諾菲的度普利尤單抗、GSK的美泊利珠單抗呢？

       上市之后，市場發(fā)現(xiàn)，Ensifentrine與前者幾乎無競爭，加上自身使用、療效優(yōu)勢及商業(yè)化布局，放量迅速。也正因此，Verona獲得了默沙東的青睞。

       與之相比，Alnylam選擇了一條更艱難的道路——自主研發(fā)并直接挑戰(zhàn)行業(yè)巨頭。整個行業(yè)的未來競爭版圖，也正在這些勇敢者的挑戰(zhàn)中，發(fā)生著或微妙或劇烈的變化。

       Alnylam的經(jīng)歷，對已經(jīng)經(jīng)過多年發(fā)展，迎來階段成果檢驗期的國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)來說，無疑是最大啟示。