當(dāng)醫(yī)藥巨頭禮來在8月7日交出一份亮眼的Q2財(cái)報(bào)時(shí)，同步曝光的4個(gè)臨床項(xiàng)目終止消息更值得玩味。從銀屑病到脂肪肝，從鎮(zhèn)痛藥到免疫療法，這些曾被寄予厚望的"潛在首 創(chuàng)新藥"（FIC）接連折戟，涉及交易總金額超億美元。在創(chuàng)新藥研發(fā)九死一生的定律下，禮來此舉絕非簡(jiǎn)單止損，而是管線戰(zhàn)略的主動(dòng)重構(gòu)。

一、銀屑病藥物：靶點(diǎn)困境與招募難題

Kv1.3 是一種電壓門控鉀離子通道，在效應(yīng)記憶 T（TEM）細(xì)胞中高度表達(dá) 。在銀屑病發(fā)病機(jī)制里，TEM 細(xì)胞異常激活并釋放炎癥因子，引發(fā)皮膚炎癥與角質(zhì)形成細(xì)胞過度增殖。理論上，通過抑制 Kv1.3，能夠阻斷 TEM 細(xì)胞的激活與增殖，從而達(dá)到治療銀屑病的目的。禮來的 LY3972406 便是基于這一機(jī)制開發(fā)的 Kv1.3 拮抗劑，2022 年禮來支付 6000 萬美元首付款從 D. E. Shaw Research 公司獲得該候選藥物，對(duì)其寄予厚望，期望能在銀屑病治療領(lǐng)域開辟新路徑。

2023 年，禮來啟動(dòng) LY3972406 治療斑塊狀銀屑病的 II 期試驗(yàn)（NCT06176768），計(jì)劃招募 75 名患者，然而到 2025 年 5 月試驗(yàn)完成時(shí)，實(shí)際僅招募到 33 人，只有原計(jì)劃的 1/3 左右。患者招募不足使得試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性與說服力大打折扣，也成為項(xiàng)目推進(jìn)的巨大阻礙。

回顧同類靶點(diǎn)研發(fā)歷程，阿斯利康曾研發(fā)過基于?？舅?nbsp;ShK 的 Kv1.3 抑制劑 ShK - 186，在臨床前研究中，ShK - 186 展現(xiàn)出對(duì)Kv1.3 的高親和力和選擇性，在動(dòng)物模型里也對(duì)自身免疫疾病，如多發(fā)性硬化癥、紅斑狼瘡、牛皮癬、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、1 型糖尿病和炎癥性腸病等，有一定治療效果 。但在后續(xù)研發(fā)中，阿斯利康卻放棄了該項(xiàng)目。主要原因在于，靶向離子通道藥物面臨著血腦屏障穿透難題。血腦屏障由腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜、周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞等構(gòu)成，是維持大腦內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)，它能阻擋有害物質(zhì)進(jìn)入大腦，卻也限制了許多藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。Kv1.3 不僅在 TEM 細(xì)胞表達(dá)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元等細(xì)胞中也有表達(dá)。當(dāng)藥物抑制外周 TEM 細(xì)胞的 Kv1.3 時(shí)，如果藥物穿透血腦屏障，就可能對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常生理功能產(chǎn)生影響，帶來不可預(yù)測(cè)的副作用。LY3972406 或許也面臨類似問題，盡管目前沒有明確數(shù)據(jù)表明其在血腦屏障穿透方面存在問題，但從同類靶點(diǎn)研發(fā)困境可推測(cè)，這很可能是導(dǎo)致其研發(fā)失敗的潛在因素之一。從 2022 年重金押注到如今折戟 II 期，LY3972406 的失敗深刻體現(xiàn)了從基礎(chǔ)研究到臨床轉(zhuǎn)化的巨大挑戰(zhàn)。

二、鎮(zhèn)痛藥：非阿片類的希望與破滅

疼痛作為一種常見且困擾患者的癥狀，長(zhǎng)期以來依賴麻醉鎮(zhèn)痛藥、阿片類藥物、非甾體抗炎藥等治療 ，但這些藥物存在耐受性低、毒副反應(yīng)大、長(zhǎng)期安全性差、潛在藥物濫用等問題，患者急需更安全有效的鎮(zhèn)痛藥物。生長(zhǎng)抑素受體亞型 4（SSTR4）在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中高度表達(dá)并介導(dǎo)鎮(zhèn)痛和抗炎作用，靶向 SSTR4 的激動(dòng)劑有望應(yīng)用于非阿片類藥物疼痛控制。2019 年，禮來以 4750 萬美元首付款從 Centrexion 公司引進(jìn) mazisotine，期望它能成為解決疼痛治療困境的 “鑰匙”，作為非阿片類止痛候選藥物，mazisotine 承載著禮來在疼痛治療領(lǐng)域開辟新路徑的厚望。

今年 6 月，mazisotine 針對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變疼痛患者的 II 期研究（NCT06074562）完成，但從既往療效數(shù)據(jù)來看，結(jié)果 “不盡如人意” 。在骨關(guān)節(jié)炎疼痛、下腰痛等疼痛治療試驗(yàn)里，mazisotine 表現(xiàn)不佳。以糖尿病周圍神經(jīng)痛治療試驗(yàn)為例，8 周時(shí)mazisotine 組數(shù)值評(píng)定量表（NRS）評(píng)分降低值與安慰劑組相比，優(yōu)勢(shì)并不明顯 。

在當(dāng)前鎮(zhèn)痛領(lǐng)域，神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）抑制劑是主流研發(fā)靶點(diǎn)之一 。NGF 在外周痛覺過敏和炎癥中發(fā)揮關(guān)鍵作用，參與慢性疼痛調(diào)節(jié)?？?nbsp;NGF 抗體通過阻斷 NGF 與其受體結(jié)合來干擾神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用 。雖然輝瑞 / 禮來合作開發(fā)的 Tanezumab 因安全性問題上市之路受阻，再生元的 Fasinumab 也因安全性問題被 FDA 叫停臨床試驗(yàn)，但眾多藥企仍在積極研發(fā)針對(duì) NGF 的抗體藥物，如國(guó)內(nèi)達(dá)石藥業(yè)的 DS002、未名生物的 SMR7694 等已獲得 NMPA 臨床批件 。與 NGF 抑制劑相比，SSTR4 激動(dòng)劑研發(fā)面臨著獨(dú)特困境。SSTR4 屬于生長(zhǎng)抑素受體家族，該家族有 5 個(gè)亞型 。SSTR4 激動(dòng)劑在研發(fā)中難以實(shí)現(xiàn)高度的受體亞型選擇性，這導(dǎo)致藥物在作用于 SSTR4 時(shí)，可能同時(shí)影響其他受體亞型，引發(fā)一系列副作用 。比如，可能對(duì)生長(zhǎng)激素、胰島素等激素的分泌調(diào)節(jié)產(chǎn)生干擾，影響人體正常代謝功能，這成為 SSTR4 激動(dòng)劑研發(fā)失敗的關(guān)鍵因素。在 SSTR4 激動(dòng)劑研發(fā)賽道，僅有mazisotine 進(jìn)入 II 期臨床階段，如今禮來終止研發(fā)，使得該靶點(diǎn)的研發(fā)前景變得更加黯淡。

三、脂肪肝療法：siRNA 的代謝病迷障

LY3885125 是禮來研發(fā)的一款靶向 SCAP 蛋白的 siRNA 候選藥物 。SCAP 是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膽固醇感應(yīng)膜蛋白，在細(xì)胞膽固醇以及脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用 。當(dāng)細(xì)胞缺乏膽固醇時(shí)，SCAP 護(hù)送固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到高爾基體 。隨后，SREBPs 被高爾基蛋白酶裂解，其 N 端區(qū)域進(jìn)入細(xì)胞核并激活靶基因轉(zhuǎn)錄 ，這些靶基因與膽固醇、脂肪酸、甘油三酯和磷脂的吸收與合成相關(guān) 。在代謝功能障礙相關(guān)脂肪肝病（MASLD）發(fā)病機(jī)制里，過量脂肪酸引發(fā)肝臟脂肪變性和胰島素抵抗，而SCAP/SREBP 正是脂肪酸合成的關(guān)鍵途徑 。LY3885125 的設(shè)計(jì)思路是通過 RNA 干擾機(jī)制，特異性地沉默 SCAP 蛋白的 mRNA 表達(dá) ，從而阻斷 SCAP 對(duì) SREBPs 的護(hù)送，抑制脂肪酸等脂質(zhì)合成相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，減少肝臟脂質(zhì)沉積，達(dá)到治療 MASLD 的目的 。這一設(shè)計(jì)在理論上具有創(chuàng)新性與可行性，為 MASLD 治療提供了新方向。

MASLD 具有高度異質(zhì)性 。從發(fā)病機(jī)制來看，雖然都涉及肝臟脂肪代謝異常，但不同患者的病因可能不同，包括遺傳因素（如某些基因突變影響脂質(zhì)代謝酶活性）、環(huán)境因素（如高熱量飲食、缺乏運(yùn)動(dòng)、暴露于內(nèi)分泌干擾物等）、腸道菌群失衡（有益菌減少、有害菌增加、菌群代謝產(chǎn)物改變影響肝臟代謝 ）以及代謝綜合征相關(guān)因素（肥胖、高血壓、2 型糖尿病等常與 MASLD 并存并相互影響 ）。從疾病進(jìn)展與臨床表現(xiàn)來看，不同患者的肝臟脂肪變性程度、炎癥活動(dòng)程度、纖維化進(jìn)程差異很大 。有的患者可能僅表現(xiàn)為單純性脂肪肝，病情進(jìn)展緩慢；而有的患者可能迅速發(fā)展為脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化 。

這種異質(zhì)性使得 LY3885125 的療效驗(yàn)證困難重重 。不同病因、不同疾病階段的患者對(duì)藥物反應(yīng)可能不同 。比如，對(duì)于因遺傳因素導(dǎo)致脂質(zhì)代謝關(guān)鍵酶缺乏的患者，單純抑制 SCAP 可能無法有效改善肝臟脂質(zhì)代謝 ；對(duì)于腸道菌群嚴(yán)重失衡的患者，腸道來源的內(nèi)毒素等有害物質(zhì)持續(xù)進(jìn)入肝臟，干擾肝臟正常代謝，即使 SCAP 被抑制，肝臟病變?nèi)钥赡茈y以緩解 。

禮來在 2 月份終止 LY3885125 的一項(xiàng)研究后，曾計(jì)劃優(yōu)化患者人群并啟動(dòng)新試驗(yàn) ，但最終還是失敗。這是因?yàn)?nbsp;MASLD 的疾病分型復(fù)雜性遠(yuǎn)超預(yù)期 。目前缺乏精準(zhǔn)有效的生物標(biāo)志物來準(zhǔn)確劃分患者亞型 ，難以篩選出對(duì) LY3885125 可能有良好反應(yīng)的患者群體 。即便通過一些臨床指標(biāo)（如肝功能指標(biāo)、血脂指標(biāo)等）和影像學(xué)檢查（如肝臟超聲、MRI 等）進(jìn)行初步篩選，也無法全面準(zhǔn)確反映患者肝臟代謝的內(nèi)在特征與疾病本質(zhì) 。這一失敗案例充分折射出代謝病領(lǐng)域精準(zhǔn)分層的迫切性 。只有實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分層，明確不同亞型患者的發(fā)病機(jī)制、病理生理特征以及對(duì)藥物的反應(yīng)差異，才能開發(fā)出更具針對(duì)性、更有效的治療藥物 。

四、衣康酸敗局：免疫調(diào)控的風(fēng)險(xiǎn)警示

LY3839840 是禮來在 2020 年與 Sitryx 公司簽署協(xié)議時(shí)獲得的衣康酸模擬物 。在自身免疫和炎癥性疾病治療領(lǐng)域，衣康酸及其相關(guān)通路成為研究熱點(diǎn)。衣康酸是巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞在炎癥刺激下，由順烏頭酸脫羧酶 1（ACOD1）催化順烏頭酸生成的一種代謝產(chǎn)物 。它在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用，能夠通過修飾蛋白質(zhì)半胱氨酸殘基，調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能 。比如，抑制炎癥小體激活，減少炎癥因子釋放 ；調(diào)控巨噬細(xì)胞極化，使其向抗炎型 M2 表型轉(zhuǎn)化 ?；谶@些機(jī)制，衣康酸模擬物被視為 “細(xì)胞代謝療法” 的先鋒，有望開發(fā)出治療自身免疫和炎癥性疾病的創(chuàng)新藥物 。LY3839840 承載著禮來在這一新興治療領(lǐng)域的期望，禮來在獲得該藥物后，積極開展研究，并于去年對(duì)其行使選擇權(quán)，準(zhǔn)備推進(jìn)其臨床開發(fā)。

然而，在完成一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者的 I 期試驗(yàn)后，禮來決定終止 LY3839840 項(xiàng)目 。雖然禮來未詳細(xì)披露終止原因，但從近年衣康酸通路研究可推測(cè)，其可能干擾基礎(chǔ)免疫穩(wěn)態(tài) 。

2023 年發(fā)表于《Nature》的論文揭示了衣康酸在腫瘤免疫中的復(fù)雜作用 。在腫瘤微環(huán)境中，衣康酸一方面可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，通過抑制琥珀酸脫氫酶（SDH），使腫瘤細(xì)胞代謝受阻 ；另一方面，卻能抑制樹突狀細(xì)胞（DC）功能，削弱其抗原呈遞能力，阻礙 T 細(xì)胞激活，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸 。這表明衣康酸對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用具有兩面性。在自身免疫和炎癥性疾病治療中，若衣康酸模擬物 LY3839840 過度抑制免疫細(xì)胞活性，雖能減輕炎癥反應(yīng)，但可能導(dǎo)致機(jī)體免疫防御能力下降，增加感染風(fēng)險(xiǎn) ；若激活免疫細(xì)胞過度，又可能加重自身免疫反應(yīng)，使病情惡化 。比如，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫病中，免疫系統(tǒng)本就處于過度激活狀態(tài)，LY3839840 若不能精準(zhǔn)調(diào)節(jié)免疫，可能進(jìn)一步打破免疫平衡 。LY3839840 在 I 期試驗(yàn)中或許出現(xiàn)了類似干擾基礎(chǔ)免疫穩(wěn)態(tài)的跡象，使得禮來不得不終止研發(fā) 。這一案例警示我們，代謝免疫靶點(diǎn)猶如 “雙刃劍”，在開發(fā)基于此類靶點(diǎn)的藥物時(shí)，需充分考慮其對(duì)免疫穩(wěn)態(tài)的復(fù)雜影響，平衡治療效果與安全性 。

反思與展望

四條管線同時(shí)終止的"壯士斷腕"，恰恰彰顯禮來作為研發(fā)巨頭的戰(zhàn)略清醒：在GLP-1風(fēng)暴席卷全球時(shí)，果斷剝離非核心領(lǐng)域的高風(fēng)險(xiǎn)項(xiàng)目，將資源傾注于阿爾茨海默病、肥胖癥等主航道。值得注意的是，被砍項(xiàng)目中三個(gè)涉及引進(jìn)合作（D.E.Shaw/Centrexion/Sitryx），提示BD交易后的整合能力才是決勝關(guān)鍵。
對(duì)中國(guó)藥企的啟示尤為深刻：當(dāng)禮來對(duì)"優(yōu)化患者人群"的脂肪肝項(xiàng)目果斷放棄時(shí)，我們是否還在為"me-too"項(xiàng)目的勉強(qiáng)推進(jìn)尋找借口？創(chuàng)新藥的殘酷淘汰賽里，真正的戰(zhàn)略家永遠(yuǎn)知道何時(shí)該按下終止鍵 。

參考來源：禮來官網(wǎng)