9月2日，CDE官網(wǎng)顯示，四川百利藥業(yè)有限責(zé)任公司1類新藥注射用BL-B01D1擬納入突破性治療品種，用于鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。
BL-B01D1（倫康依隆妥單抗，izalontamab brengitecan）是百利天恒自主研發(fā)的全球首 創(chuàng)、新概念且唯一進(jìn)入3期臨床的EGFR/HER3雙抗ADC，其小分子毒素部分是百利天恒自主研發(fā)的喜樹堿衍生物ED04，DAR值為8。
2023年12月，百利天恒子公司SystImmune與百時美施貴寶（BMS）就BL-B01D1達(dá)成84億美元的獨(dú)家許可與合作協(xié)議，其中8億美元首付款創(chuàng)下國產(chǎn)創(chuàng)新藥單個項目出海紀(jì)錄。
目前，BL-B01D1正在中國和美國進(jìn)行40余項臨床試驗，其中針對復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌、鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌、局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌、EGFR突變型局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC等適應(yīng)癥的臨床試驗已進(jìn)入３期階段
此次是BL-B01D1第６次被CDE納入突破性治療品種。此前，BL-B01D1已有
5項適應(yīng)癥被CDE納入突破性治療品種：既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線化療（至少一線含鉑）治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌（2024年4月）；經(jīng)EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（2024年9月）；既往經(jīng)抗PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR野生型非小細(xì)胞肺癌（2024年9月）；既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合含鉑化療治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性食管鱗癌（2024年9月）；既往經(jīng)含鉑化療及抗PD-1/PD-L1單抗治療失敗的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌（2024年12月）。
其中，BL-B01D1針對既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線化療（至少一線含鉑）治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的適應(yīng)癥已于2025年8月被CDE納入優(yōu)先審評。值得一提的是，2025年7月，BL-B01D1治療鼻咽癌的3期臨床試驗在期中分析達(dá)到主要終點(diǎn)。
此外，BL-B01D1針對攜帶EGFR 19號外顯子缺失或21號外顯子L858R置換突變、且在EGFR-TKI及鉑類化療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的適應(yīng)癥于2025年8月被FDA授予突破性療法認(rèn)定（BTD）。
雙抗ADC是近年來新藥研發(fā)的熱門賽道。據(jù)不完全統(tǒng)計，除了BL-B01D1，全球已有幾款進(jìn)入３期臨床，如康寧杰瑞的JSKN003、正大天晴的TQB2102。
其中康寧杰瑞的JSKN003是其利用特有的糖基定點(diǎn)偶聯(lián)平臺自主研發(fā)的HER2雙抗ADC，將抗體分子KN026重鏈糖基經(jīng)過酶催化和點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)獲得DAR值約為4的定點(diǎn)修飾抗體偶聯(lián)物，能夠結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的HER2，通過細(xì)胞內(nèi)吞釋放拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。
已完成的臨床研究結(jié)果顯示：JSKN003具有良好的耐受性和安全性，在既往接受過多線系統(tǒng)性抗腫瘤治療后的多種晚期實(shí)體瘤患者中，尤其在HER2表達(dá)的乳腺癌、鉑耐藥卵巢癌以及HER2高表達(dá)的其他實(shí)體瘤患者中療效明顯。
2024年9月，康寧杰瑞就JSKN003與石藥集團(tuán)全資子公司津曼特生物達(dá)成授權(quán)合作，津曼特生物獲得在中國內(nèi)地（不包括中國香港、中國澳門及中國臺灣地區(qū)）開發(fā)、銷售、許諾銷售及商業(yè)化JSKN003用于治療腫瘤相關(guān)適應(yīng)癥的獨(dú)家許可及再許可權(quán)。
2025年3月，JSKN003被CDE納入突破性治療品種，用于治療鉑耐藥復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌，且不限HER2表達(dá)水平。2025年7月，JSKN003被FDA授予孤兒藥資格，用于治療胃癌及胃食管結(jié)合部癌（GC/GEJ）。
正大天晴的TQB2102是一款靶向HER2蛋白ECD2及ECD4雙非重疊表位的雙抗ADC，其抗體部分通過雙表位結(jié)合增強(qiáng)了對腫瘤細(xì)胞的親和力與內(nèi)化效率，同時搭載的拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑通過溶酶體酶切釋放，精準(zhǔn)誘導(dǎo)DNA損傷和細(xì)胞死亡。相較傳統(tǒng)單抗ADC，TQB2102的雙靶點(diǎn)協(xié)同作用顯著降低了腫瘤逃逸和耐藥風(fēng)險，臨床前研究更顯示其對T-DM1耐藥細(xì)胞株仍具有強(qiáng)效抑制作用。
2025年7月，TQB2102被CDE納入突破性治療品種，用于HER2陽性早期或局部晚期乳腺癌患者的新輔助治療。已公布的TQB2102新輔助治療HER2陽性乳腺癌的2期研究結(jié)果顯示：單藥8周期組總病理完全緩解（tpCR）率達(dá)73.1%，6mg/kg劑量組tpCR率達(dá)76.9%，顯著優(yōu)于當(dāng)前化療聯(lián)合雙靶標(biāo)準(zhǔn)療法（56%-66%）及同類ADC藥物歷史數(shù)據(jù)。
整體來看，BL-B01D1進(jìn)展最快，是全球首個完成3期臨床的雙抗ADC。此外，針對EGFR/HER3靶點(diǎn)，國內(nèi)還有幾款雙抗ADC，如映恩生物的DB-1418、君實(shí)生物的JS212、信達(dá)生物的IBI3005、普米斯生物的PM1300。
映恩生物的DB-1418是一款DAR值為6的EGFR/HER3雙抗ADC，payload采用的是不同于其HER2 ADC的新一代載荷P1021。在臨床前研究中，DB-1418表現(xiàn)出對腫瘤細(xì)胞較高的結(jié)合親和力，并已在各種實(shí)體瘤中證明其療效潛力，包括EGFR耐藥、低表達(dá)或HER3耐藥實(shí)體瘤。2025年1月，映恩生物與Avenzo就DB-1418達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，交易金額達(dá)12億美元。
君實(shí)生物的JS212是重組人源化抗EGFR/HER3雙抗ADC，主要用于治療晚期惡性實(shí)體瘤，目前處于1/2期臨床。與單一靶點(diǎn)ADC相比，JS212能夠通過與EGFR和/或HER3結(jié)合發(fā)揮腫瘤抑制作用，有望對更廣泛的腫瘤有效，同時有望克服耐藥性問題。臨床前研究顯示：JS212與EGFR和HER3的高親和力、特異性結(jié)合作用，在多個動物模型中展示了顯著的抑瘤作用。同時，JS212具備良好的安全性。
信達(dá)生物的IBI3005于2024年12月在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實(shí)體瘤。目前，該藥正在國內(nèi)外開展針對晚期惡性實(shí)體瘤的1期臨床試驗。
普米斯生物的PM1300是一種人源化抗EGFR/HER3雙抗ADC,其通過基于電荷的 HC-HC 和 HC-LC 異二聚化形成不對稱 1+1 結(jié)構(gòu)，然后通過可裂解的連接體與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（TOP1i）有效載荷偶聯(lián)。已公布的臨床前研究結(jié)果顯示：PM1300在代表不同EGFR和HER3表達(dá)水平和突變的各種CDX模型中均表現(xiàn)出強(qiáng)大的抗腫瘤功效。而且，PM1300在非人靈長類動物中表現(xiàn)出良好的安全性。2025年6月，PM1300在國內(nèi)獲批臨床，用于治療晚期實(shí)體瘤。
總結(jié)
作為新藥研發(fā)的熱門賽道，雙抗ADC近年來愈發(fā)火熱，而且多款進(jìn)入3期臨床。百利天恒的BL-B01D1進(jìn)展最快，其治療鼻咽癌的3期臨床試驗在期中分析達(dá)到主要終點(diǎn)，成為首個完成3期臨床試驗的雙抗ADC。目前，BL-B01D1針對既往經(jīng)PD-1/PD-L1單抗治療且經(jīng)至少兩線化療（至少一線含鉑）治療失敗的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的上市申請已被CDE納入優(yōu)先審評。而且，BL-B01D1至今已有6項適應(yīng)癥被CDE納入突破性治療品種。期待雙抗ADC領(lǐng)域早日有藥物獲批上市。
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