近日，國(guó)內(nèi)生物醫(yī)藥領(lǐng)域迎來(lái)重大突破，賽諾菲的替利珠單抗注射液正式獲批，成為國(guó)內(nèi)首 款用于延緩1型糖尿病發(fā)病的藥物。標(biāo)志著1型糖尿病的治療進(jìn)入了一個(gè)全新階段，有望改寫(xiě)該疾病傳統(tǒng)的治療格局。

       一、作用機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)

       替利珠單抗作為一款創(chuàng)新性的治療藥物，其作用機(jī)制為精準(zhǔn)針對(duì)1型糖尿病的發(fā)病根源。它是一種經(jīng)特殊工程化改造的CD3單抗，能夠特異性地識(shí)別并緊密結(jié)合T細(xì)胞表面的CD3分子。在1型糖尿病患者體內(nèi)，自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，T細(xì)胞會(huì)錯(cuò)誤地將胰島β細(xì)胞識(shí)別為外來(lái)的有害物質(zhì)，并發(fā)動(dòng)攻擊，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞受損，無(wú)法正常分泌胰島素。替利珠單抗與CD3分子結(jié)合后，抑制T細(xì)胞的過(guò)度活化，從而有效阻止其對(duì)胰島β細(xì)胞的攻擊行為，使得胰島β細(xì)胞能夠維持正常的胰島素分泌功能，為機(jī)體調(diào)節(jié)血糖水平提供保障。

       值得一提的是，替利珠單抗的Fc段經(jīng)過(guò)精心修飾，構(gòu)建出Fc受體非結(jié)合（FNB）區(qū)域。這一修飾具有重要意義，它極大地減少了替利珠單抗與補(bǔ)體和Fc受體的結(jié)合。在傳統(tǒng)的免疫治療中，藥物與補(bǔ)體及Fc受體結(jié)合可能引發(fā)一系列不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征等，嚴(yán)重影響患者的治療體驗(yàn)和安全性。而替利珠單抗通過(guò)這種修飾，顯著降低了這些潛在毒性反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，為患者提供了更安全、更耐受的治療選擇。

       臨床研究是驗(yàn)證藥物療效的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在替利珠單抗的一項(xiàng)關(guān)鍵注冊(cè)性II期研究中，研究人員選取了76例進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的1型糖尿病2期受試者，將他們分為替利珠單抗組和安慰劑組，進(jìn)行嚴(yán)格的對(duì)照試驗(yàn)。結(jié)果令人振奮，替利珠單抗組受試者確診為1型糖尿病的中位時(shí)間大幅推遲至48.4個(gè)月，而安慰劑組僅為24.4個(gè)月，整整延長(zhǎng)了兩年時(shí)間，這意味著患者能夠在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)維持相對(duì)健康的狀態(tài)，延緩疾病惡化。從發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)來(lái)看，替利珠單抗組疾病風(fēng)險(xiǎn)降低了59%，其1型糖尿病年診斷率僅為14.9%，遠(yuǎn)低于安慰劑組的35.9%。這些確鑿的數(shù)據(jù)充分證明了替利珠單抗在延緩1型糖尿病發(fā)病方面具有顯著療效，為患者帶來(lái)了實(shí)實(shí)在在的臨床獲益。

       二、從禮來(lái)到賽諾菲的跨越

       早在2007年10月，禮來(lái)憑借其敏銳的市場(chǎng)洞察力，與MacroGenics達(dá)成了一項(xiàng)重磅合作協(xié)議，以高達(dá)6.41億美元的總交易額，獲得了替利珠單抗的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化權(quán)益。在當(dāng)時(shí)，這一合作備受矚目，被業(yè)界視為極具潛力的研發(fā)項(xiàng)目。禮來(lái)投入了大量的人力、物力和財(cái)力，期望能夠在1型糖尿病治療領(lǐng)域取得重大突破。然而，新藥研發(fā)的道路布滿荊棘，充滿了不確定性。在經(jīng)過(guò)三年緊鑼密鼓的研究與探索后，禮來(lái)卻做出了終止合作的艱難決定。雖然具體原因并未完全公開(kāi)披露，但可以推測(cè)，可能是在研發(fā)過(guò)程中遇到了技術(shù)難題、臨床試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)預(yù)期，或者是基于公司整體戰(zhàn)略布局的調(diào)整等因素。這一決定無(wú)疑給替利珠單抗的研發(fā)進(jìn)程帶來(lái)了沉重的打擊，使其陷入了停滯的困境，也讓眾多關(guān)注該項(xiàng)目的人感到失望與困惑。

       轉(zhuǎn)機(jī)出現(xiàn)在2018年5月，Provention Bio公司以其獨(dú)特的戰(zhàn)略眼光，看到了替利珠單抗背后潛藏的巨大價(jià)值。盡管該藥物此前經(jīng)歷了禮來(lái)的放棄，但Provention Bio堅(jiān)信其具有改變1型糖尿病治療格局的潛力。于是，Provention Bio毅然從MacroGenics手中收購(gòu)了替利珠單抗的所有權(quán)益，并將其確立為公司的核心產(chǎn)品。為了推動(dòng)替利珠單抗的研發(fā)，Provention Bio基于此核心產(chǎn)品進(jìn)行了一系列積極的資本運(yùn)作，成功募資5600萬(wàn)美元進(jìn)行IPO，為后續(xù)的研發(fā)工作提供了堅(jiān)實(shí)的資金保障。在接下來(lái)的幾年里，Provention Bio全力以赴，集中公司的優(yōu)勢(shì)資源，加大研發(fā)投入，不斷優(yōu)化臨床試驗(yàn)方案，克服了重重困難。終于，在2022年10月，替利珠單抗迎來(lái)了重要的里程碑，賽諾菲與Provention Bio達(dá)成合作，賽諾菲獲得了替利珠單抗在美國(guó)的商業(yè)化權(quán)益。這一合作標(biāo)志著替利珠單抗開(kāi)始邁向更廣闊的市場(chǎng)，也讓其研發(fā)成果得到了更廣泛的認(rèn)可。僅僅一個(gè)月后，即2022年11月，替利珠單抗成功獲FDA批準(zhǔn)上市，這一消息猶如一顆重磅炸彈，在醫(yī)藥界引起了巨大的轟動(dòng)。它不僅證明了Provention Bio多年來(lái)研發(fā)工作的正確性和有效性，也為1型糖尿病患者帶來(lái)了新的希望。

       然而，故事并未就此結(jié)束。2023年3月，賽諾菲再次做出了一項(xiàng)重大戰(zhàn)略決策，出手29億美元并購(gòu)Provention Bio，從而獲得了替利珠單抗的所有權(quán)益。這一收購(gòu)行動(dòng)充分顯示了賽諾菲對(duì)替利珠單抗未來(lái)市場(chǎng)前景的高度看好，以及其在1型糖尿病治療領(lǐng)域全面布局的決心。賽諾菲作為全球知名的大型藥企，擁有豐富的研發(fā)資源、強(qiáng)大的生產(chǎn)能力和廣泛的市場(chǎng)渠道。通過(guò)收購(gòu)Provention Bio，賽諾菲能夠?qū)⑻胬閱慰辜{入自己的產(chǎn)品管線，整合雙方的優(yōu)勢(shì)資源，進(jìn)一步加快替利珠單抗的全球推廣進(jìn)程，使其能夠惠及更多的1型糖尿病患者。

       三、重新定義1型糖尿病的治療窗口

       在過(guò)去，醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)?型糖尿病的認(rèn)知存在一定的局限性，傳統(tǒng)觀念普遍認(rèn)為，1型糖尿病一旦進(jìn)入癥狀期，也就是發(fā)展到3期，疾病進(jìn)程便不可逆轉(zhuǎn)。患者只能依賴(lài)外源性胰島素的持續(xù)補(bǔ)充，來(lái)勉強(qiáng)維持血糖的穩(wěn)定，卻無(wú)法從根本上阻止胰島β細(xì)胞的持續(xù)受損以及疾病的逐步惡化。這種治療模式相對(duì)被動(dòng)，僅僅是在癥狀出現(xiàn)后進(jìn)行補(bǔ)救性治療，無(wú)法對(duì)疾病的自然病程產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性的影響，患者不僅需要承受頻繁注射胰島素的痛苦和不便，還要時(shí)刻面臨各種并發(fā)癥的威脅，生活質(zhì)量受到極大影響。

       替利珠單抗的出現(xiàn)，為1型糖尿病的治療帶來(lái)了全新的思路和希望。它的適用人群主要為2期患者，這一階段的患者體內(nèi)已經(jīng)出現(xiàn)了免疫標(biāo)記異常，血糖水平也開(kāi)始出現(xiàn)波動(dòng)，但尚未表現(xiàn)出明顯的"三多一少"（多飲、多食、多尿、體重下降）等典型糖尿病癥狀。在這個(gè)關(guān)鍵時(shí)期，替利珠單抗能夠發(fā)揮其獨(dú)特的免疫調(diào)節(jié)作用，精準(zhǔn)地針對(duì)疾病的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行干預(yù)。通過(guò)抑制T細(xì)胞對(duì)胰島β細(xì)胞的攻擊，保護(hù)胰島β細(xì)胞的功能，從而有效延緩疾病從2期向3期的進(jìn)展。

       這一治療方式的轉(zhuǎn)變具有革命性的意義，它真正實(shí)現(xiàn)了從傳統(tǒng)的"治療疾病"到"延緩疾病"的跨越。在以往，醫(yī)生們往往只能在患者病情已經(jīng)較為嚴(yán)重時(shí)才進(jìn)行治療，而替利珠單抗讓干預(yù)得以提前，在疾病還處于相對(duì)早期、癥狀尚未明顯出現(xiàn)的階段就介入，將治療的關(guān)口大幅前移。這不僅為患者爭(zhēng)取了更多的時(shí)間，使其能夠在更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)保持相對(duì)健康的狀態(tài)，減少疾病對(duì)生活和身體的影響；同時(shí)，也為后續(xù)的治療提供了更多的可能性和更好的基礎(chǔ)，大大降低了患者發(fā)展為嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

       更為重要的是，替利珠單抗作為全球首個(gè)且目前唯一獲批具有延緩1型糖尿病進(jìn)展適應(yīng)癥的藥品。在它問(wèn)世之前，臨床上缺乏能夠有效延緩1型糖尿病發(fā)病的藥物，醫(yī)生們?cè)诿鎸?duì)這一疾病時(shí)常常感到束手無(wú)策。而替利珠單抗的出現(xiàn)，為臨床醫(yī)生提供了有力的治療武器，改變了1型糖尿病的治療格局。此外，它還為未來(lái)更多免疫干預(yù)策略的研發(fā)和應(yīng)用提供了寶貴的范本。其成功上市證明了免疫療法在1型糖尿病治療領(lǐng)域的可行性和巨大潛力，激勵(lì)著全球的科研人員和醫(yī)藥企業(yè)加大對(duì)相關(guān)領(lǐng)域的研究投入，探索更多基于免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的治療方法，有望推動(dòng)整個(gè)1型糖尿病治療領(lǐng)域的快速發(fā)展，為患者帶來(lái)更多更好的治療選擇。

       參考來(lái)源：

       1、 賽諾菲公司官網(wǎng)

       2、 各公司官網(wǎng)