2025年8月的FDA新藥審批市場(chǎng)，呈現(xiàn)出鮮明的“冰火兩重天”態(tài)勢(shì)——11款新藥順利獲批的同時(shí)，4款備受關(guān)注的創(chuàng)新藥（含基因療法、細(xì)胞療法、生物制劑）未能在PDUFA日期如愿通關(guān)。從Ultragenyx的UX111到再生元的阿柏西普8mg，這些藥物折戟的原因并非單一的“療效不達(dá)標(biāo)”，而是貫穿研發(fā)、生產(chǎn)、臨床證據(jù)鏈的系統(tǒng)性問題。梳理其失敗邏輯，不僅能為行業(yè)規(guī)避同類風(fēng)險(xiǎn)提供參考，更揭示了當(dāng)前監(jiān)管環(huán)境下創(chuàng)新藥“突圍”的核心準(zhǔn)則。

一、CMC：創(chuàng)新藥的“隱形生命線”，容不得半點(diǎn)僥幸

化學(xué)、生產(chǎn)和控制（CMC）環(huán)節(jié)常被視為創(chuàng)新藥研發(fā)的“后臺(tái)支撐”，卻在此次8月審批中成為兩款藥物折戟的直接導(dǎo) 火索，凸顯其“牽一發(fā)而動(dòng)全身”的關(guān)鍵地位。 

Ultragenyx的UX111（AAV9基因療法，用于MPS IIIA）本有望成為首個(gè)治療該罕見病的療法，卻因FDA在CRL中指出“CMC相關(guān)補(bǔ)充信息缺失”及“生產(chǎn)設(shè)施檢查問題”遭拒。無獨(dú)有偶，Capricor的Deramiocel（細(xì)胞療法，用于DMD心肌?。┮惨駽MC部分“未完成事項(xiàng)”，與獲批失之交臂。這兩款藥物的臨床數(shù)據(jù)均未被FDA質(zhì)疑——UX111的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果和生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)獲認(rèn)可，Deramiocel的臨床價(jià)值也有前期研究支撐，但CMC環(huán)節(jié)的“瑕疵”直接導(dǎo)致審批停滯。 

這一結(jié)果打破了行業(yè)“重臨床、輕生產(chǎn)”的誤區(qū)：對(duì)基因療法、細(xì)胞療法等復(fù)雜制劑而言，生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性、質(zhì)量控制的嚴(yán)謹(jǐn)性，甚至生產(chǎn)設(shè)施的合規(guī)性，均是監(jiān)管機(jī)構(gòu)評(píng)估的核心維度。UX111雖稱“問題易解決”，但從股價(jià)暴跌47%（市值較一年前腰斬）的后果來看，CMC風(fēng)險(xiǎn)對(duì)企業(yè)的沖擊遠(yuǎn)超預(yù)期。對(duì)行業(yè)的警示在于：創(chuàng)新藥研發(fā)需從早期同步規(guī)劃CMC策略，避免因生產(chǎn)工藝優(yōu)化滯后、設(shè)施合規(guī)性不足，讓臨床數(shù)據(jù)“優(yōu)秀”的藥物栽在“最后一公里”。 

二、臨床證據(jù)鏈：“有療效”不夠，“證據(jù)扎實(shí)”才是硬通貨 

若說CMC是“基礎(chǔ)門檻”，那么臨床證據(jù)鏈的完整性，則是決定藥物能否說服監(jiān)管機(jī)構(gòu)的“核心砝碼”。此次Outlook的ONS-5010（貝伐珠單抗眼科制劑）第三次沖擊FDA失敗，便暴露了“臨床證據(jù)不扎實(shí)”的致命缺陷。 

作為全球首個(gè)在歐盟/英國(guó)獲批的貝伐珠單抗眼科制劑，ONS-5010曾被寄予厚望，但此次FDA以“缺乏實(shí)質(zhì)性有效性證據(jù)”拒絕——核心原因是其關(guān)鍵試驗(yàn)NORSE EIGHT未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。回溯其歷史，2022年首次申報(bào)因補(bǔ)充信息不足撤回，2023年第二次申報(bào)因CMC問題和證據(jù)不足遭CRL，2025年第三次申報(bào)仍栽在“療效證據(jù)”上，最終導(dǎo)致股價(jià)單日暴跌249%（收盤價(jià)僅0.851美元/股）。 

ONS-5010的三次折戟，印證了FDA對(duì)“臨床證據(jù)鏈閉環(huán)”的嚴(yán)格要求：即使藥物在部分地區(qū)獲批，或前期試驗(yàn)顯示潛力，若關(guān)鍵試驗(yàn)未能重復(fù)驗(yàn)證療效，仍無法通過審批。這對(duì)行業(yè)的啟示在于：臨床研究設(shè)計(jì)需避免“單點(diǎn)突破”，需通過多中心、多隊(duì)列試驗(yàn)構(gòu)建完整證據(jù)鏈，尤其對(duì)已在其他地區(qū)獲批的藥物，需針對(duì)性補(bǔ)充符合FDA要求的療效數(shù)據(jù)，而非直接“平移”現(xiàn)有結(jié)果。

三、供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)：全球化時(shí)代，“第三方依賴”需留足預(yù)案 

再生元的阿柏西普8mg（用于RVO后黃斑水腫）雖未被直接拒絕，但其PDUFA日期從8月19日延長(zhǎng)至第四季度，原因卻超出了藥物本身——第三方制造商Catalent Indiana LLC（2024年12月被諾和諾德收購）的生產(chǎn)設(shè)施檢查未通過，導(dǎo)致FDA需等待問題解決后再審批。 

作為已在全球50多個(gè)國(guó)家獲批（用于nAMD和DME）的成熟藥物，阿柏西普8mg的療效和安全性本無爭(zhēng)議，卻因供應(yīng)鏈環(huán)節(jié)的“意外”被迫延期。這一案例揭示了創(chuàng)新藥商業(yè)化階段的新風(fēng)險(xiǎn)：隨著研發(fā)生產(chǎn)全球化，企業(yè)對(duì)第三方供應(yīng)鏈的依賴度提升，但第三方的合規(guī)問題、產(chǎn)能波動(dòng)等，均可能成為審批或上市的“絆腳石”。

對(duì)行業(yè)而言，阿柏西普8mg的延期并非“個(gè)案警示”，而是“供應(yīng)鏈管理思維前置”的倒逼信號(hào)：企業(yè)在選擇第三方制造商時(shí)，需優(yōu)先評(píng)估其合規(guī)資質(zhì)和質(zhì)量管控能力，而非僅關(guān)注成本或產(chǎn)能；同時(shí)需建立“備選供應(yīng)鏈方案”，避免因單一第三方的問題導(dǎo)致審批延期或上市斷供——畢竟對(duì)患者而言，“延遲獲批”與“無法獲批”，在治療可及性上的影響同樣顯著。

結(jié)語：審批“冰與火”的背后，是創(chuàng)新藥研發(fā)的“精細(xì)化”轉(zhuǎn)向

8月FDA審批的“冰火兩重天”，本質(zhì)上是監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)創(chuàng)新藥“全鏈條質(zhì)量”要求提升的體現(xiàn)：從CMC的“生產(chǎn)合規(guī)”，到臨床證據(jù)鏈的“扎實(shí)可驗(yàn)證”，再到供應(yīng)鏈的“穩(wěn)定可控”，任何一個(gè)環(huán)節(jié)的短板，都可能讓前期投入付諸東流。UX111和Deramiocel的CMC教訓(xùn)、ONS-5010的證據(jù)鏈困境、阿柏西普8mg的供應(yīng)鏈風(fēng)險(xiǎn)，共同指向一個(gè)趨勢(shì)——?jiǎng)?chuàng)新藥研發(fā)已從“單點(diǎn)突破”的粗放時(shí)代，進(jìn)入“全鏈條精細(xì)化管理”的新階段。 

對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥企而言，這些案例的警示意義更為具體：當(dāng)“出?！背蔀橹匾獞?zhàn)略，需提前對(duì)標(biāo)FDA等國(guó)際監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，在CMC環(huán)節(jié)同步建立符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的生產(chǎn)體系，在臨床設(shè)計(jì)階段構(gòu)建覆蓋多地區(qū)的證據(jù)鏈，在供應(yīng)鏈選擇上平衡“成本效率”與“風(fēng)險(xiǎn)可控”。畢竟，創(chuàng)新藥的終極目標(biāo)是“讓患者用上安全有效的藥物”，而“順利獲批”只是實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)的第一步——唯有從研發(fā)到生產(chǎn)、從臨床到供應(yīng)鏈的每一環(huán)都做到“無懈可擊”，才能真正跨越審批門檻，最終惠及患者。 

主要參考文獻(xiàn)： 

1. FDA.《Chemistry, Manufacturing, and Controls (CMC) Information for Human Gene Therapy Investigational New Drug Applications (INDs)》[EB/OL].2023.

2. FDA.《Guidance for Industry: Demonstrating Substantial Evidence of Effectiveness for Human Drug and Biological Products》[S].2021.

3. Ultragenyx Pharmaceutical.《Ultragenyx Receives Complete Response Letter from FDA for UX111 for the Treatment of Mucopolysaccharidosis Type IIIA (MPS IIIA)》[EB/OL].2025-08-18.

4. Outlook Therapeutics.《Outlook Therapeutics Receives Complete Response Letter from FDA for ONS-5010 for the Treatment of Wet Age-Related Macular Degeneration》[EB/OL].2025-08-27.

5. Capricor Therapeutics.《Capricor Receives Complete Response Letter from FDA for Deramiocel (CAP-1002) for the Treatment of Dilated Cardiomyopathy in Duchenne Muscular Dystrophy》[EB/OL].2025-08-31.

6. 中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新促進(jìn)會(huì).《創(chuàng)新藥出海臨床研究策略指導(dǎo)原則》[S].2024.