引言:
自發(fā)布《2025藥典方法學(xué)驗(yàn)證:準(zhǔn)確度和精密度如何報(bào)告》一文后,筆者陸續(xù)收到了許多同行的提問,因此,本文將典型問題做了匯總解答。另外,有一些讀者提出需要"準(zhǔn)確度和精密度的excel計(jì)算模版",故特在此文末附上領(lǐng)取方式。
Q1:如果計(jì)算出來(lái)的置信區(qū)間超過可接受標(biāo)準(zhǔn),是不是驗(yàn)證就沒通過?
答:此問題需結(jié)合以下兩個(gè)層面考慮:
?法規(guī)層面:2025藥典指明"除另有合理的證明,所提供的置信區(qū)間應(yīng)與對(duì)應(yīng)的準(zhǔn)確度可接受標(biāo)準(zhǔn)相匹配;除另有合理的證明,置信區(qū)間應(yīng)與對(duì)應(yīng)的精密度可接受標(biāo)準(zhǔn)相匹配",因此,僅從法規(guī)層面理解的話,當(dāng)置信區(qū)間超過可接受標(biāo)準(zhǔn),且無(wú)合理證明時(shí),驗(yàn)證視為未通過。
?統(tǒng)計(jì)學(xué)層面:統(tǒng)計(jì)推斷需要足夠的樣本量支持,以過少的樣本量獲得的推斷結(jié)果容易受極值的影響,結(jié)果可靠度很低,難以正確反映分析方法的性能特征。①當(dāng)準(zhǔn)確度和精密度進(jìn)行單獨(dú)評(píng)價(jià)時(shí),通常n=1×6或3×3,每個(gè)濃度水平下對(duì)應(yīng)的樣本量極少,不足以支持各濃度水平下置信區(qū)間的可靠性,因此,不建議采用置信區(qū)間法評(píng)價(jià)結(jié)果;②當(dāng)準(zhǔn)確度和精密度進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)時(shí),評(píng)價(jià)方法包括置信區(qū)間法、預(yù)測(cè)區(qū)間法或容忍區(qū)間法,這三種統(tǒng)計(jì)方法在樣本量≥50的情況下,區(qū)間范圍基本一致,且結(jié)果可靠,但考慮方法驗(yàn)證的成本問題,實(shí)際驗(yàn)證時(shí)樣本量基本<20,由于容忍區(qū)間受樣本量影響較大,過小的樣本量將導(dǎo)致容忍區(qū)間過寬,從而失去實(shí)際決策意義,該統(tǒng)計(jì)方法幾乎不在考慮范圍內(nèi),當(dāng)樣本量≥10時(shí),置信區(qū)間法或預(yù)測(cè)區(qū)間法基本可靠,可用于評(píng)價(jià)結(jié)果,當(dāng)計(jì)算出的區(qū)間超過可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí),驗(yàn)證視為未通過。
Q2:如果單個(gè)值超出可接受標(biāo)準(zhǔn),但計(jì)算出來(lái)的區(qū)間在可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi),驗(yàn)證是通過還是不通過?
答:①當(dāng)準(zhǔn)確度和精密度進(jìn)行單獨(dú)評(píng)價(jià)時(shí),鑒于每個(gè)濃度水平下對(duì)應(yīng)的樣本量不足以支持各濃度水平下置信區(qū)間的可靠性,因此,不建議采用置信區(qū)間法評(píng)價(jià)結(jié)果,仍需保證每個(gè)濃度水平下單個(gè)值符合可接受標(biāo)準(zhǔn),否則視為驗(yàn)證不通過;②當(dāng)準(zhǔn)確度和精密度進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)時(shí),通常樣本量≥10,置信區(qū)間法或預(yù)測(cè)區(qū)間法基本可靠,可用于評(píng)價(jià)結(jié)果,當(dāng)計(jì)算出的區(qū)間符合可接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí),無(wú)論單個(gè)值是否在可接受標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi),都視為驗(yàn)證通過。
Q3:按照現(xiàn)在的要求,該如何描述準(zhǔn)確度和精密度的驗(yàn)證結(jié)論呢?
答:①當(dāng)準(zhǔn)確度和精密度進(jìn)行單獨(dú)評(píng)價(jià)時(shí),鑒于每個(gè)濃度水平下對(duì)應(yīng)的樣本量不足以支持各濃度水平下置信區(qū)間的可靠性,因此,不建議采用置信區(qū)間法評(píng)價(jià)結(jié)果,結(jié)論可在2020藥典要求的基礎(chǔ)上,僅增加置信區(qū)間的描述,示例:XX濃度-XX濃度水平下,本方法的回收率為XXX-XXX,均在可接受標(biāo)準(zhǔn)YYY-YYY間,本方法的準(zhǔn)確度良好,其95%置信區(qū)間為XXX-XXX。②當(dāng)準(zhǔn)確度和精密度進(jìn)行聯(lián)合評(píng)價(jià)時(shí),通常樣本量≥10,置信區(qū)間法或預(yù)測(cè)區(qū)間法基本可靠,可用于評(píng)價(jià)結(jié)果,示例:采用聯(lián)合評(píng)價(jià)-置信區(qū)間/預(yù)測(cè)區(qū)間法測(cè)定含量為XXX的樣品,其95%置信區(qū)間/預(yù)測(cè)區(qū)間范圍為XXX-XXX,在可接受標(biāo)準(zhǔn)YYY-YYY間,本方法的準(zhǔn)確度和精密度良好。
Q4:假設(shè)計(jì)算出來(lái)的95%置信區(qū)間/預(yù)測(cè)區(qū)間超過可接受標(biāo)準(zhǔn),是否就說(shuō)明分析方法一定有問題呢?
答:分析方法驗(yàn)證的最終標(biāo)準(zhǔn)是分析方法是否滿足質(zhì)量控制目的。當(dāng)95%置信區(qū)間/預(yù)測(cè)區(qū)間超過限度時(shí),只是說(shuō)明,在95%置信水平下不滿足質(zhì)量控制目的,如果企業(yè)經(jīng)過評(píng)估,略降低方法的置信水平,不會(huì)顯著增加質(zhì)量控制的風(fēng)險(xiǎn)(如:OOS的發(fā)生率),那么,當(dāng)90%置信水平下的置信區(qū)間/預(yù)測(cè)區(qū)間可以滿足標(biāo)準(zhǔn)時(shí),也可視為通過驗(yàn)證。
Q5:根據(jù)2025藥典,采用準(zhǔn)確度和精密度的單獨(dú)評(píng)價(jià)法時(shí),如各濃度水平是相近的,可合并評(píng)價(jià),假設(shè)合并評(píng)價(jià),則樣本量為3+3+3=9,此時(shí)是不是可以采用置信區(qū)間法用于評(píng)價(jià)驗(yàn)證結(jié)果?
答:如各濃度水平是相近的,可合并評(píng)價(jià),樣本量9基本滿足統(tǒng)計(jì)要求,可以采用置信區(qū)間法評(píng)價(jià)驗(yàn)證結(jié)果?!緮U(kuò)展:藥典未明確定義何謂"各濃度水平相近",從統(tǒng)計(jì)學(xué)的角度,應(yīng)采用方差模型進(jìn)行評(píng)價(jià),而非主觀判定"各濃度水平相近",鑒于藥典用詞為"可合并評(píng)價(jià)"而非"必須合并評(píng)價(jià)",且9101屬于指導(dǎo)原則而非通用技術(shù)要求,在不增加企業(yè)統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)擔(dān)的情況下,建議可不合并評(píng)價(jià)】
Q6:"準(zhǔn)確度和精密度的excel計(jì)算模版"如何領(lǐng)?。?/strong>
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參考文獻(xiàn):
【1】《9101 分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)原則》
【2】《9097分析數(shù)據(jù)的解釋與處理指導(dǎo)原則》
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