1. 事出反常，輝瑞重磅產(chǎn)品的異常撤市

在制藥行業(yè)，產(chǎn)品退市往往有其慣常邏輯：專利到期后仿制藥大舉進(jìn)入，銷量急劇下滑，原研公司選擇逐步淡出市場；或者出現(xiàn)嚴(yán)重的安全事件，監(jiān)管部門或企業(yè)自身不得不主動召回。除此之外，企業(yè)極少會主動撤回仍然處于專利保護(hù)期、銷售快速增長的重磅藥物。然而，輝瑞在2025年下半年卻做出了一個罕見的決定：撤回低劑量版本的超重磅炸彈產(chǎn)品Vyndaqel（Tafamidis）, 并將患者轉(zhuǎn)向單粒 61 mg 的 Vyndamax（與Vyndaqel活性物質(zhì)的自由酸形式均為Tafamidis）。

Vyndaqel自2019年獲批用于治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白相關(guān)心肌?。ˋTTR-CM）以來，迅速成長為輝瑞在罕見病領(lǐng)域的明星資產(chǎn)。2025年第二季度，Vyndaqel家族銷售額共計(jì)16.15億美元，同比增長22%，環(huán)比增長9%，占到公司總收入的11%，在美國市場更是貢獻(xiàn)了總收入的7%。在輝瑞內(nèi)部，銷售額僅次于Eliquis（2025年第2季度20億美元，圖 1）。按照傳統(tǒng)邏輯，企業(yè)會千方百計(jì)延長這一產(chǎn)品的生命周期，而不是主動將其中一個版本撤出市場。

圖1. 輝瑞2024/2025年第2季度重要產(chǎn)品銷售額對比圖。

更令人疑惑的是，Vyndaqel在美國市場的核心專利預(yù)計(jì)要到2028年才到期（Vyndamax 受晶型專利等保護(hù)期限更長），也就是說，它仍然有三年以上的安全期。在這個時間點(diǎn)撤回產(chǎn)品，乍看之下似乎完全違背商業(yè)常識。然而，輝瑞對外的解釋卻是“以患者為中心”，因?yàn)閂yndaqel需要每日服用四片（4 x 20 mg），而同樣在2019年獲批的Vyndamax只需每日一片（61 mg）即可完成給藥。公司宣稱，這是為了給患者提供更便利的治療體驗(yàn)。

這套說辭乍聽合理，但支付方和行業(yè)分析人士并不買賬。因?yàn)獒t(yī)保體系一再強(qiáng)調(diào)，他們不會為所謂“便利性”支付額外溢價。如果這只是一個方便患者的問題，完全可以在保留低劑量版本的同時推廣高劑量版本，而無需徹底撤市。顯然，輝瑞的決策背后另有隱情。

為什么一家跨國巨頭會選擇在專利仍然穩(wěn)固的時期，主動撤回一個高速增長的重磅藥物？答案不僅關(guān)乎Vyndaqel，也觸及整個制藥行業(yè)面對專利懸崖時的生存邏輯。

 2. 以退為進(jìn)，Vyndaqel撤市的表象與真相

輝瑞表面上的理由是患者便利性，但深入分析后會發(fā)現(xiàn)，這一操作實(shí)質(zhì)上是一個經(jīng)典的生命周期管理策略。

Vyndaqel和Vyndamax的區(qū)別在于劑量和晶型。前者為20 mg （meglumine鹽），每日四片；后者為61 mg （自由酸），每日一片，并且采用了不同的結(jié)晶形態(tài)。正是這種差異，使得同時獲批的Vyndamax的專利期延長至2035年，比Vyndaqel晚七年。輝瑞的撤市動作，實(shí)質(zhì)上是通過犧牲一個版本來“護(hù)駕”另一個版本，把原本在2028年迎來的專利懸崖推遲到2035年。

真正的關(guān)鍵障礙在于法規(guī)和商業(yè)層面的雙重設(shè)計(jì)。從法規(guī)角度看，Vyndaqel（tafamidis meglumine，20 mg×4/日）停供后在橙皮書中仍將保留參比上市藥物（RLD）的地位，理論上仿制藥企業(yè)依然可以據(jù)此遞交 ANDA 申請。然而問題在于，Vyndaqel RLD 的存續(xù)并不意味著它能與臨床一線用藥形成有效競爭。Vyndamax（tafamidis free acid，61 mg/日）與 Vyndaqel 在鹽型和固體形態(tài)上存在根本差異，兩者并非藥學(xué)等同品，F(xiàn)DA 不會認(rèn)定它們在藥房端可以自動替代。這就導(dǎo)致一個結(jié)果：即便未來有 Vyndaqel 仿制藥獲批，它也只能在處方層面被單獨(dú)標(biāo)注，而無法在藥房端自動取代 Vyndamax。換句話說，輝瑞通過提前完成患者用藥的全面切換，把仿制藥可能的市場滲透力在制度上“鈍化”了。

從商業(yè)角度看，這種差異尤為關(guān)鍵。在美國，絕大多數(shù)仿制藥的市場成功都依賴于藥房自動替代（automatic substitution）機(jī)制。一旦醫(yī)生開出品牌藥的處方，藥房會默認(rèn)以最低成本的等同仿制藥進(jìn)行替代，這是仿制藥迅速搶占市場份額的核心驅(qū)動力。但由于 Vyndaqel 與 Vyndamax 并非藥學(xué)等同，Vyndaqel 仿制藥即便獲批，也無法替代 Vyndamax。未來患者和支付方的處方習(xí)慣、醫(yī)保目錄和臨床指南，都會圍繞 61 mg 單粒的Vyndamax方案展開，20 mg 多粒Vyndaqel方案自然會被邊緣化。對仿制藥廠而言，這意味著不僅需要面對額外的市場推廣成本，還要說服醫(yī)生重新開具已經(jīng)被淘汰的多粒方案，其商業(yè)可行性將大打折扣。

從專利層面來看，Vyndaqel 的核心化合物專利將在 2028 年到期，但 Vyndamax 因?yàn)椴捎昧?free acid 和不同的晶型，享有額外的專利保護(hù)期，市場普遍認(rèn)為可延續(xù)至 2035 年。這使得輝瑞能夠在 2025 年提前撤市 Vyndaqel，把患者徹底導(dǎo)向 Vyndamax，從而將原本 2028 年的專利懸崖后移七年，這是一招典型的“李代桃僵”策略。更重要的是，這不是傳統(tǒng)意義上依賴“專利叢林”來阻擋競爭，而是一種通過產(chǎn)品替代和市場遷移實(shí)現(xiàn)的“軟性延壽”。它不需要司法訴訟，也不需要監(jiān)管博弈，而是直接在臨床與支付端完成了市場格局的重塑。

除了在市場端實(shí)現(xiàn)處方遷移，輝瑞撤回 Vyndaqel 還可能在研發(fā)端為潛在仿制藥制造障礙。按照 FDA 的 ANDA 申報要求，仿制藥企業(yè)必須基于參比上市藥物（RLD）開展生物等效性研究（BE，體內(nèi) BE  (生物等效性) 需對 FDA 指定的 RS (Reference Standard) ）。除此之外，還需對自身產(chǎn)品進(jìn)行長期/加速穩(wěn)定性研究并提交長期數(shù)據(jù)。雖法規(guī)并不要求穩(wěn)定性試驗(yàn)必須并行參照 RLD，但在行業(yè)實(shí)務(wù)中，許多仿制藥制造商會獲取 RLD 并在相同條件下作為雜質(zhì)譜/降解趨勢的參照。一旦 RLD 撤市或批次效期相繼屆滿，難以在整個穩(wěn)定性周期內(nèi)持續(xù)獲得足量且未過期的對照樣品。理論上可在撤市前搶購并留存，但穩(wěn)定性研究通常需覆蓋 12–24 個月，且可能因 FDA 審評補(bǔ)充要求而延長；若此時對照樣品不足，審評難度與補(bǔ)充/橋接試驗(yàn)的概率將上升，進(jìn)而拖慢申報節(jié)奏。這也是輝瑞策略的另一層高明之處：并非通過法律手段直接封堵仿制藥，而是通過收緊對照品供給與壓縮時間窗口，讓仿制藥廠在法規(guī)合規(guī)層面遭遇挑戰(zhàn)。

由此可見，輝瑞的撤市策略并不是出于所謂的便利性考慮，而是一個典型的生命周期管理操作：通過提前重塑市場格局，把仿制藥的潛在沖擊從根本上弱化，使其即便在法律層面能夠進(jìn)入，也失去了對核心市場的滲透力，達(dá)到“不戰(zhàn)而屈人之兵”的上兵伐謀效果。輝瑞的舉動可以被視作一種提前布防。它并不是等待專利懸崖的到來，而是在專利尚且牢固的時期，就通過市場操作將競爭對手的道路徹底擾亂。這與過去依賴次級專利、訴訟延緩的手法相比，更加直接有效?！氨憷浴笔枪P(guān)包裝，而真正的目的在于專利延壽和市場獨(dú)占。

 3. 同出異名，同謂之玄，玄之又玄：藥業(yè)共識？

輝瑞并非第一個采用“舍車保帥”策略的公司?？v觀過去二十年的制藥史，多個重磅藥物都曾通過劑型切換、劑量調(diào)整或晶型變更來延緩專利懸崖。

諾華的降脂藥物L(fēng)escol就是一個早期的例子。在原始劑型專利保護(hù)減弱前后，公司迅速推出了緩釋劑型Lescol XL，并逐步弱化原始劑型的推廣。緩釋版本不僅帶來新的專利保護(hù)，還以每日一次的給藥替代了每日兩次的方案。雖然未能完全阻止仿制藥的進(jìn)入，但這一策略有效減緩了市場份額的流失，為公司贏得了數(shù)年的緩沖期。

阿斯利康在精神科藥物Seroquel上同樣采取過類似路徑。隨著常規(guī)劑型在2012年專利到期，公司提前推出了Seroquel XR緩釋劑型，并逐步減少對常規(guī)劑型的供應(yīng)。醫(yī)生和患者被迫切換到受保護(hù)的XR版本，從而延長了公司在市場上的獨(dú)占時間。需要指出的是，2012 年英國高院判 XR 配方專利無效，而美國地方法院同年判其有效并被侵權(quán)，專利/排他期被認(rèn)為可延至2017。這一策略在商業(yè)邏輯上確實(shí)延緩了營收下滑，被業(yè)界公認(rèn)為通過改良劑型延長商業(yè)壽命的代表案例。

在胰島素品類，禮來 2024 年停止 3 mL 醫(yī)院用 Humalog 玻璃瓶規(guī)格的生產(chǎn)/分銷，官方解釋為精簡產(chǎn)線以提高供應(yīng)韌性。該舉措并非直接的“阻礙仿制”政策，但在規(guī)格供給與替代路徑上會產(chǎn)生實(shí)際影響，疊加支付/渠道因素，客觀上可能提高了部分場景下的替代與開發(fā)難度。

這些案例共同說明，“舍車保帥”并不是孤立現(xiàn)象，而是跨國藥企在專利防御中的常規(guī)手段。輝瑞的特別之處在于，它選擇在專利仍然穩(wěn)固的中段就啟動撤市，這比其他公司更具前置性和激進(jìn)性。

 4. 反者，道之動也，產(chǎn)品撤市背后推手

輝瑞的決策并非偶然，而是多個推手共同作用的結(jié)果。這些力量不僅決定了Vyndaqel的命運(yùn)，也揭示了制藥行業(yè)在專利懸崖前的深層邏輯。

第一，專利懸崖的壓力日益加劇。一款藥物從立項(xiàng)到上市往往耗時十年以上，真正創(chuàng)造利潤的時間只有專利保護(hù)的后半程。過去，企業(yè)可以通過次級專利構(gòu)筑“專利叢林”來延緩競爭，但在司法和監(jiān)管越來越嚴(yán)格的環(huán)境下，這種手段效果遞減。輝瑞選擇提前撤市，本質(zhì)是在專利仍穩(wěn)固時完成處方切換，將商業(yè)風(fēng)險從 2028 年后移至受2035 年晶型專利覆蓋的方案上。

第二，仿制藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)化讓原研公司必須更早布局。今天的仿制藥企早已不是單純的復(fù)制者，而是具備完整研發(fā)和合規(guī)體系的成熟制造商。一旦專利過期，它們可以在極短時間內(nèi)完成上市。原研公司如果不提前布防，就會面臨毫無緩沖的市場流失。輝瑞通過撤市提高了法規(guī)路徑復(fù)雜度與時間成本，迫使仿制藥廠承擔(dān)更高的成本和風(fēng)險，從而延緩其市場擴(kuò)展速度。

第三，稀有病藥物的市場特性放大了防御的價值。ATTR-CM 屬于罕見病，患者群體有限，藥物價格高昂。Vyndaqel家族的年費(fèi)用高達(dá)數(shù)十萬美元，市場份額的微小波動都會轉(zhuǎn)化為數(shù)十億美元的收入差異。在這樣的環(huán)境下，延長一年獨(dú)占期的價值，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過常規(guī)藥物。輝瑞的動作正是出于這一商業(yè)邏輯。

第四，制度和監(jiān)管的灰色地帶為企業(yè)提供了操作空間。美國法規(guī)不強(qiáng)制企業(yè)持續(xù)商業(yè)化全部已批規(guī)格；停供且非安全/有效性原因的品種會被移至橙皮書停產(chǎn)版塊，RLD 身份可保留。EMA的“日落條款”規(guī)定，如果某個劑量連續(xù)三年未上市，其上市許可自動失效，但存在公共衛(wèi)生等豁免與個案裁量，其對仿制路徑的影響需具體評估。

第五，資本市場的壓力不可忽視。Vyndaqel家族2025年Q2已經(jīng)占到輝瑞總營收的11%，如果投資者預(yù)期2028年后收入斷崖式下滑，股價將在數(shù)年前提前反映風(fēng)險。通過撤市延長獨(dú)占期，輝瑞不僅在市場上獲得緩沖，也在資本層面爭取了投資者信心。資本市場在無形中成為這一決策的另一驅(qū)動力。

這些推手疊加在一起，使得輝瑞的選擇幾乎是必然的。它不是孤立事件，而是整個行業(yè)邏輯在輝瑞身上的一次集中體現(xiàn)。舍棄一個仍在增長的產(chǎn)品版本，換取更長時間的獨(dú)占期，本質(zhì)上是制藥行業(yè)在專利防御上的一次前置化、激進(jìn)化的演繹。

 5. 患者中心，口號還是幌子

輝瑞Vyndaqel的撤市為我們揭示了一個正在成型的行業(yè)規(guī)律。過去，專利防御更多依賴法律手段和專利組合，而今天，市場操作正在成為新的核心工具。劑型切換、劑量調(diào)整、晶型專利和給藥方式變更，都是同一邏輯的不同表現(xiàn)：通過有意識的產(chǎn)品組合管理與處方遷移，迫使市場和仿制藥廠向?qū)ζ髽I(yè)有利的方向轉(zhuǎn)移。

這種策略短期內(nèi)對企業(yè)顯然有利，可以有效延長現(xiàn)金流曲線。但從長期看，它無法替代創(chuàng)新。仿制藥最終會進(jìn)入市場，專利懸崖終將到來。企業(yè)能否在延長的時間窗口內(nèi)培育出新的重磅藥物，才是決定未來的根本。否則，“舍車保帥”只是一種拖延。

對監(jiān)管者和支付方而言，這類操作提出了新的挑戰(zhàn)。一方面，企業(yè)的確在規(guī)則范圍內(nèi)行事；另一方面，這種行為削弱了市場競爭，延遲了患者獲得低價藥物的機(jī)會。未來，監(jiān)管層可能會針對類似撤市策略出臺限制措施，例如要求企業(yè)維持關(guān)鍵劑量的可及性，或者加快仿制藥的替代路徑審批。

更宏觀地看，這種趨勢意味著制藥行業(yè)正在進(jìn)入一個“防御+創(chuàng)新”并行的時代。防御手段用于爭取時間，創(chuàng)新成果決定未來。輝瑞的Vyndaqel案例之所以引發(fā)廣泛關(guān)注，不僅因?yàn)樗婕耙粋€重磅藥物，更因?yàn)樗屓饲宄乜匆娏酥扑幘揞^在專利懸崖前的真實(shí)邏輯：在營收、制度、資本三重壓力之下，企業(yè)更傾向于采取這類前置化的 LCM（Life Cycle Management，生命周期管理） 策略。

 6. 未來預(yù)測：天下熙熙，皆為利來；天下攘攘，皆為利往

未來幾年，類似于輝瑞對 Vyndaqel 所采取的“前置化生命周期管理”大概率會在更多高價、高集中度賽道出現(xiàn)。無論是罕見病，還是腫瘤與免疫治療，只要單一產(chǎn)品對公司現(xiàn)金流與估值的杠桿足夠大，企業(yè)都會傾向于通過產(chǎn)品切換、規(guī)格/劑量優(yōu)化、鹽型與固體形態(tài)調(diào)整、給藥途徑改良等手段，推動處方從“易受仿制沖擊的方案”遷移到“受保護(hù)期更長或更難被自動替代的方案”。這種策略不以訴訟為核心，而以市場與處方層面的重構(gòu)為抓手。

監(jiān)管側(cè)的關(guān)注點(diǎn)，預(yù)計(jì)將從傳統(tǒng)的“專利—訴訟”轉(zhuǎn)向“競爭實(shí)質(zhì)”的邊界設(shè)定。一方面，現(xiàn)有規(guī)則允許企業(yè)在合規(guī)前提下對產(chǎn)品組合進(jìn)行動態(tài)管理；另一方面，若處方遷移導(dǎo)致藥房端的自動替代（AB substitution）失效、或者關(guān)鍵臨床規(guī)格長期處于“名存實(shí)亡”的在市狀態(tài)，監(jiān)管部門可能會評估是否需要更清晰的邊界：例如要求維持臨床關(guān)鍵規(guī)格的可及性、優(yōu)化等同性與可替代性的判定與審評路徑、在鹽型/劑型存在差異時更明確地界定仿制與替代標(biāo)準(zhǔn)。與之相呼應(yīng)，歐洲層面的“日落條款”在個案中對許可有效性已有實(shí)際影響，并存在公共衛(wèi)生等豁免與裁量空間；未來是否進(jìn)一步調(diào)整，仍取決于監(jiān)管議程與個案評估，而非既定趨勢。

支付方的反應(yīng)通常更為直接。一旦等效或可替代方案上市，醫(yī)保與商保會通過分層報銷、處方限制、藥房替代與目錄調(diào)整等工具加速價格下行與市場轉(zhuǎn)換。也就是說，即便原研企業(yè)通過產(chǎn)品切換贏得了若干年的緩沖期，長期的價格回歸與份額再分配依然難以避免，關(guān)鍵在于能否把“下行發(fā)生的時間點(diǎn)”盡可能后移，并在此期間完成新的增長曲線的搭建。

競爭格局也在變化。領(lǐng)先的仿制與改良型研發(fā)玩家，正在從單一 ANDA 模式，逐步并行布局差異化切入（例如 505(b)(2) 路徑），通過劑型/給藥方式改良、復(fù)方化或裝置創(chuàng)新，繞開原研設(shè)置的自動替代與等同性“門檻”。這意味著未來的競爭不再只是“原研 vs 仿制”的一維對沖，而更像是“多方案并存”的立體博弈：誰更快、更合規(guī)地給出被支付方接受、被臨床采納的可替代解，誰就能在價格與可及性上獲得主動。

因此，Vyndaqel 的案例只是一個起點(diǎn)。它揭示的是在營收壓力、制度邊界與資本預(yù)期三重牽引下，行業(yè)如何把“防御”前置到市場與處方層面，并將其與“創(chuàng)新”并行運(yùn)轉(zhuǎn)的現(xiàn)實(shí)邏輯。長期看，任何“舍車保帥”都只是爭取時間——生命周期管理能夠延緩、但無法抹去專利與競爭的基本道理。如果相關(guān)專利維持有效，原研企業(yè)或許能爭取到最長約數(shù)年的窗口期；但能否在窗口期內(nèi)以新產(chǎn)品、新適應(yīng)癥或新技術(shù)，真正重塑收入結(jié)構(gòu)，才是決定下一個十年的根本。換言之，應(yīng)關(guān)注的不只是一次撤市能否帶來更長的獨(dú)占期，更要看整個行業(yè)如何在“防御—創(chuàng)新”的擺動中，找到新的均衡與可持續(xù)的價值創(chuàng)造路徑。

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