潰瘍性結(jié)腸炎 (ulcerative colitis, UC)是一種慢性的非特異性腸道疾病，起病隱匿，病因復(fù)雜，機(jī)制不明確，病程長，癌癥風(fēng)險高，預(yù)后差，伴隨著臨床復(fù)發(fā)、緩解交替的終身過程，病變部位主要在降結(jié)腸和直腸，常見于持續(xù)性腹瀉、腹部絞痛、惡心嘔吐、體重減輕和便血等。UC 發(fā)生在任何年齡段，但 20-30 歲最常見，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和身體健康。目前，臨床治療方法主要包括氨基水楊酸類、皮質(zhì)類固醇類、免疫抑制劑及抗生素等，主要集中在治療癥狀上，短期內(nèi)效果較好，但易復(fù)發(fā)，且長期服用可引起一系列不良反應(yīng)。
在臨床上，一般是以口服或直腸給藥的形式治療胃腸道疾病。直腸給藥是口服和非腸道治療的一種有效替代方法，藥物主要通過直腸下腔靜脈和肛門靜脈，經(jīng)過髂內(nèi)靜脈繞過肝臟進(jìn)入體循環(huán)，能發(fā)揮局部或全身的治療作用。在一些臨床研究中發(fā)現(xiàn)，直腸給藥在治療 UC 方面比其他給藥方法如口服給藥具有更好的治愈率和癥狀迅速緩解的優(yōu)勢。然而，傳統(tǒng)的栓劑和灌腸劑在體內(nèi)的異物感降低患者的依從性，同時會產(chǎn)生肝臟首過效應(yīng)。此外，在炎熱的天氣下，還會給運輸和儲存帶來困難。而理想的栓劑應(yīng)該易于給藥，在給藥過程中沒有任何疼痛，并具有適當(dāng)?shù)恼掣搅?，以免到達(dá)結(jié)腸末端，避免肝臟首過效應(yīng)。對比灌腸劑不易在直腸保留和固體栓劑限制藥物分布的缺點，凝膠劑作為一種新劑型，不僅具有灌腸劑分布廣泛的優(yōu)點，而且可以在給藥部位快速凝膠化，實現(xiàn)局部病變特異性給藥。根據(jù)基質(zhì)的不同，普通凝膠劑可分為水凝膠與油凝膠。在UC的治療中，水凝膠的應(yīng)用更為廣泛。
1、水凝膠
水凝膠是一種應(yīng)用歷史悠久的傳統(tǒng)凝膠劑，其以水為分散介質(zhì)，具有極具親水性的三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)使水凝膠具有較強(qiáng)的溶脹性和持水性。此外，水凝膠良好的生物相容性與靶向性使其廣泛用于組織工程和藥物輸送。根據(jù)水凝膠組成單元的粒徑不同，可分為微觀凝膠（納米級和微米級）和宏觀凝膠（柱狀、纖維狀、膜狀、球狀等），在UC的治療中應(yīng)用主要以微觀凝膠為主，宏觀水凝膠較少。
納米水凝膠即納米級的水凝膠顆粒，是由高分子聚合物通過物理或化學(xué)交聯(lián)形成的三維網(wǎng)狀系統(tǒng)。水凝膠與納米材料相結(jié)合，可重新賦予材料新的功能，如靶向性、穩(wěn)定性和改進(jìn)的力學(xué)性能等。UC使腸道上皮通透性增加，帶正電的蛋白質(zhì)在炎癥區(qū)域積聚，與含有帶負(fù)電荷的納米顆粒結(jié)合的水凝膠很容易積聚在受損區(qū)域。基于此，有研究研制了乙二醇?xì)ぞ厶?琥珀酰強(qiáng)的松龍納米凝膠，并將其命名為NG(S)，用于負(fù)載糖皮質(zhì)激素強(qiáng)的松龍。帶負(fù)電的NG(S)灌胃后可靶向結(jié)腸病變區(qū)，高效轉(zhuǎn)移且能減少不良反應(yīng)。還有研究探究了納米乳凝膠負(fù)載厚樸揮發(fā)油，將揮發(fā)油制成納米乳，增加其穩(wěn)定性和溶解度，外層用海藻酸鈉和透明質(zhì)酸制備了一層水凝膠，保護(hù)藥物，減少胃及小腸突釋，在結(jié)腸持續(xù)釋放。藥效學(xué)驗證其能調(diào)節(jié)炎癥因子的分泌，顯著提高claudin-1、ZO-1緊密連接蛋白的表達(dá)，對于改善結(jié)腸黏膜屏障損傷展現(xiàn)出了優(yōu)越療效。
微米水凝膠即微米級水凝膠顆粒，通過體外化學(xué)交聯(lián)與物理包載工藝預(yù)先成型，具有水凝膠共有的靶向性和生物相容性。與納米水凝膠相比，其較大的粒徑使其呈現(xiàn)出良好的機(jī)械性能和穩(wěn)定性。選用pH敏感載體材料，可使該類凝膠在給藥前已成型，但其溶脹性能在不同pH環(huán)境中有極為顯著的變化，從而實現(xiàn)藥物控釋。利用該特點，將牛至油微球包載在海藻酸鈉/殼聚糖雙交聯(lián)水凝膠中，并且通過單因素和響應(yīng)面實驗優(yōu)化了水凝膠的制備工藝。體外溶脹及釋放度實驗結(jié)果顯示，此水凝膠僅在人工結(jié)腸液條件下能夠充分溶脹，在人工胃液或人工腸液條件下幾乎不溶脹，且此水凝膠具有良好的靶向性，能高效提升局部藥物濃度，提高生物利用度。
2、油凝膠
油凝膠為結(jié)構(gòu)化的液體油基質(zhì)凝膠，是指在無交聯(lián)劑的情況下將液體油轉(zhuǎn)化為凝膠狀物體，可實現(xiàn)液態(tài)藥物的固體化。有研究通過新型固化技術(shù)解決了揮發(fā)油液態(tài)、易揮發(fā)、不穩(wěn)定等成藥型缺陷，制備的廣藿香油凝膠不僅載藥量高、釋放快速，還體現(xiàn)出較好的抗炎效果。
原位凝膠劑在UC中的應(yīng)用
原位凝膠的形成取決于高分子基質(zhì)對外界環(huán)境的響應(yīng)，利用聚合物在生理條件下發(fā)生分散或聚合的可逆變化，完成溶液-凝膠的轉(zhuǎn)變過程。目前研究較多的有非復(fù)合型和復(fù)合型原位凝膠。pH敏感型和離子敏感型多用于眼部和鼻腔，溫度敏感型原位凝膠多用于直腸給藥。溫敏原位凝膠在直腸給藥時受體溫影響從液態(tài)變?yōu)槟z態(tài)，具有良好的黏附和緩釋效果。
1、非復(fù)合型原位凝膠
非復(fù)合型原位凝膠由單一類型的基質(zhì)材料構(gòu)成，對環(huán)境因素敏感。在直腸給藥中，由于直腸環(huán)境限制，常用溫度敏感型原位凝膠，能夠在生理條件下從液態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z態(tài)，無痛給藥并持續(xù)釋放，提高患者依從性。泊洛沙姆具有熱可逆凝膠化特性，能夠負(fù)載多種藥物、改善循環(huán)時間、增強(qiáng)滲透性和保留效果。有研究使用泊洛沙姆407(Poloxamer 407, P407)、泊洛沙姆188(Poloxamer 188, P188)和硫酸軟骨素改性羧甲基殼聚糖，制成載有美洲大蠊提取物的熱敏原位凝膠，該制劑易于給藥，能增強(qiáng)藥物區(qū)域輸送，減少給藥頻率，延長藥物在結(jié)腸的滯留時間，有效緩解右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的UC小鼠結(jié)腸損傷。還有學(xué)者研究布地奈德(budesonide, Bud)溫敏型原位凝膠制劑實現(xiàn)了預(yù)期的直腸定位遞送特性，避免了灌腸劑溶液滲漏問題，實現(xiàn)藥物制劑在局部病灶的長期滯留、持續(xù)釋藥，生物利用度高，直腸吸收顯著增加，患者依從性高。
2、復(fù)合型原位凝膠
復(fù)合型原位凝膠是將多種制藥技術(shù)有機(jī)地結(jié)合起來，共同制成的一類原位凝膠。傳統(tǒng)的微粒給藥系統(tǒng)，由于微粒分散系自身特性，其穩(wěn)定性較差且部分微粒表現(xiàn)出局部毒性，加載原位凝膠可較好解決上述問題，藥物的釋放亦受到多層阻隔，可有效解決藥物突釋問題。復(fù)合型原位凝膠根據(jù)藥物載體結(jié)構(gòu)特性的不同，可分為脂質(zhì)體及其衍生物、包合物、固體分散體、膠束等類型。
①脂質(zhì)體-原位凝膠
脂質(zhì)體是由一個或多個雙分子層包裹水相內(nèi)核的磷脂囊泡。脂質(zhì)體雙分子層可以以"凝膠狀態(tài)"存在。制備成脂質(zhì)體溫敏原位凝膠能夠利用脂質(zhì)體的特性增加藥物溶解度、升高靶部位濃度；同時結(jié)合原位凝膠的特點，促進(jìn)藥物均勻分布、提高局部黏附性能。Bud作為第二代類固醇皮質(zhì)激素，局部給藥，能緩解輕中度UC癥狀。但親脂性藥物較難分散于水溶性凝膠中。脂質(zhì)的磷脂雙分子層可提高藥物分散度，增加溶解度，從而增加Bud在直腸的局部吸收和局部藥物濃度。
甘油體作為新一代脂質(zhì)體，能夠改變脂質(zhì)體的理化及載藥功能，從而使藥物更有效地通過生物膜傳遞，是近年來新興的透皮藥物遞送系統(tǒng)。大量甘油的加入能夠改變磷脂雙層的流動性，提高甘油體的滲透性。有研究采用Box-Behnken設(shè)計法制備鹽酸度洛西汀-甘油黏膜脂質(zhì)體(duloxetine HCl-glycerosomal, DXH-GLYS)原位凝膠，囊泡通過直腸時其滲透效率受其粒徑的影響顯著，而制備成小尺寸的GLYS則增大了其透過直腸黏膜的透過效率，極大促進(jìn)了藥物的吸收，并展現(xiàn)出更好的持續(xù)釋藥模式。甘油體磷脂雙層的可變形性和流動性也使藥物能夠更容易通過直腸生物膜，與DXH口服液相比，其生物利用度提高了2.24倍。
②包合物-原位凝膠
環(huán)糊精包合技術(shù)能夠提高藥物生物利用度，提供更好的溶解性和穩(wěn)定性。有研究選用羥丙基-β-環(huán)糊精對美洛昔康進(jìn)行包合，再制成溫敏凝膠用于直腸遞送，成功提高了生物利用度，延長直腸滯留時間且未引起直腸刺激性，并減少了給藥次數(shù)，較好解決了美洛昔康水溶性差、口服生物利用度低等問題。
③固體分散體-原位凝膠
固體分散技術(shù)也是一種常用的改善難溶性藥物溶解度的方法。有學(xué)者研制了一種基于固體分散體的溫敏性原位凝膠，用于負(fù)載布洛芬的直腸給藥。以P407和黏膜黏附性聚合物為原料制備原位凝膠，分散體形成無定形狀態(tài)后能促進(jìn)藥物釋放。實驗組2 h內(nèi)的釋放度可達(dá)80%左右，而傳統(tǒng)固體栓劑不到30%，其溶解度、累積釋放量顯著增加，體外釋放效果更優(yōu)，凝膠狀態(tài)可以通過黏附在直腸上延長吸收提高生物利用度。
④膠束-溫敏原位凝膠
納米顆粒藥物輸送系統(tǒng)(nanoparticle drug delivery system, NDDS)具有較長的循環(huán)時間，NDDS中膠束的納米尺寸效應(yīng)和原位凝膠系統(tǒng)的生物黏附相結(jié)合，能夠克服藥物在體內(nèi)的非特異性分布等問題。免疫抑制環(huán)孢素A(cyclosporine A, CsA)是一種具有高疏水性的環(huán)狀代謝肽，采用薄膜分散法將CsA裝載到兩親性聚乙二醇-聚己內(nèi)酯(polyethylene glycol-polycaprolactone, PEG-PCL)膠束中，包埋在水凝膠中，構(gòu)建的熱敏性和黏膜黏附性水凝膠藥物遞送系統(tǒng)(thermosensitive and mucoadhesive hydrogel drug delivery system, PLCP)在發(fā)炎的結(jié)腸中表現(xiàn)出很強(qiáng)的滯留性，減少了藥物的遷移，該系統(tǒng)表現(xiàn)出載藥量大、膠凝化快速穩(wěn)定等特點。
參考資料
[1]陳秋伶,羅銳,王利宏,等.凝膠劑在潰瘍性結(jié)腸炎中的應(yīng)用進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報,2025,60(06):1654-1660.
[2] 萬軍,周麗莎,羅甜甜,等.直腸給藥制劑治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展[J].中國藥房,2025,36(07):887-890.
[3] 雷曉萌.用于治療潰瘍性結(jié)腸炎的白頭翁皂苷B4直腸原位凝膠的制備和評價[D].江西中醫(yī)藥大學(xué),2023.
作者簡介：小泥沙，食品科技工作者，食品科學(xué)碩士，現(xiàn)就職于國內(nèi)某大型藥物研發(fā)公司，從事營養(yǎng)食品的開發(fā)與研究。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
