保障生物制劑質(zhì)量與患者安全是醫(yī)藥行業(yè)的核心使命，一次性袋體作為生物制劑生產(chǎn)中關(guān)鍵的儲存與轉(zhuǎn)運(yùn)容器，其完整性直接決定了藥液是否會受到微生物污染、內(nèi)容物泄漏或外界雜質(zhì)侵入。本文將從一次性袋體完整性測試的技術(shù)開發(fā)、應(yīng)用場景及未來趨勢三方面展開，深入解析不同測試方法的原理、優(yōu)勢與適用場景，結(jié)合具體案例說明其在單抗、疫苗、細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)中的實踐價值，并探討技術(shù)發(fā)展方向，為行業(yè)提供兼具專業(yè)性與實用性的參考。
一、一次性袋體完整性測試的技術(shù)開發(fā)
一次性袋體的完整性測試需兼顧高靈敏度與非破壞性，既要精準(zhǔn)識別微小缺陷，又要避免損傷袋體及內(nèi)部藥液。目前主流測試技術(shù)已形成物理檢測與微生物檢測兩大體系，各技術(shù)路線在原理設(shè)計與性能優(yōu)化上持續(xù)突破，以適配不同規(guī)格、不同材質(zhì)的一次性袋體需求。
1.1 物理類測試技術(shù)：精準(zhǔn)量化，高效便捷
物理類測試技術(shù)通過檢測袋體與外界環(huán)境的物理參數(shù)差異（如壓力、真空度、氣體濃度）判斷完整性，具有檢測速度快、結(jié)果可量化的優(yōu)勢，是當(dāng)前工業(yè)生產(chǎn)中的主流選擇。
壓力衰減法：通過向袋體內(nèi)充入特定壓力的潔凈氣體（通常為氮?dú)猓?，關(guān)閉氣源后持續(xù)監(jiān)測壓力變化。若袋體存在漏點(diǎn)，壓力會隨氣體泄漏逐漸下降，當(dāng)壓力衰減值超過預(yù)設(shè)閾值時，判定為不合格。該技術(shù)的核心突破在于“動態(tài)壓力補(bǔ)償算法”的開發(fā)——傳統(tǒng)方法易受環(huán)境溫度、袋體彈性形變影響導(dǎo)致誤判，而新型測試設(shè)備通過內(nèi)置溫度傳感器實時采集環(huán)境數(shù)據(jù)，自動補(bǔ)償溫度變化對壓力的干擾，將檢測靈敏度提升至0.1μm級漏點(diǎn)，同時將單次檢測時間縮短至30秒以內(nèi)，適配大規(guī)模生產(chǎn)線的高效檢測需求。
真空衰減法：與壓力衰減法原理相反，該技術(shù)將袋體置于密封測試腔中，對腔體內(nèi)抽真空形成負(fù)壓環(huán)境。若袋體存在漏點(diǎn)，腔體內(nèi)的壓力會因袋內(nèi)氣體泄漏而上升，通過監(jiān)測壓力變化曲線判斷完整性。針對柔性袋體易變形的問題，研發(fā)人員優(yōu)化了測試腔結(jié)構(gòu)，采用“柔性貼合式腔體”設(shè)計，使腔壁與袋體表面緊密貼合，減少腔體內(nèi)死體積，大幅提升了小體積袋體（如100mL以下）的檢測準(zhǔn)確性，目前已廣泛應(yīng)用于細(xì)胞治療產(chǎn)品的凍存袋檢測。
氫泄漏測試法：以高純度氫氣（通常為5%氫氣與95%氮?dú)獾幕旌蠚怏w）作為示蹤氣體，向袋體內(nèi)充入后，使用高靈敏度氫傳感器在袋體外部掃描。若存在漏點(diǎn)，氫氣會泄漏至外部并被傳感器捕獲，通過傳感器信號強(qiáng)度定位漏點(diǎn)位置并量化泄漏速率。該技術(shù)的關(guān)鍵創(chuàng)新在于“激光輔助氫檢測模塊”的應(yīng)用，將傳感器的檢測下限降至1×10?? mL/s，即使是肉眼不可見的微小漏點(diǎn)也能精準(zhǔn)識別，尤其適用于對密封性要求極高的生物反應(yīng)器袋體、配液袋檢測，可有效避免因袋體泄漏導(dǎo)致的發(fā)酵過程污染。
1.2 微生物類測試技術(shù)：模擬實戰(zhàn)，驗證實效
微生物類測試技術(shù)通過模擬實際生產(chǎn)中的污染場景，檢測袋體是否能阻擋微生物侵入，更貼近實際應(yīng)用風(fēng)險，常用于關(guān)鍵工藝節(jié)點(diǎn)的驗證性測試。
微生物挑戰(zhàn)測試：將一次性袋體充滿無菌培養(yǎng)基，密封后將其浸泡在含有特定挑戰(zhàn)微生物（如缺陷假單胞菌、枯草芽孢桿菌孢子）的懸浮液中，在預(yù)設(shè)溫度（通常為20-30℃）下孵育7-14天。孵育結(jié)束后，取樣檢測袋內(nèi)培養(yǎng)基是否有微生物生長，若無菌生長則判定袋體完整性合格。該方法的核心在于“挑戰(zhàn)微生物濃度的標(biāo)準(zhǔn)化”——行業(yè)內(nèi)已形成共識，將挑戰(zhàn)微生物濃度設(shè)定為1×10? CFU/mL，既能確保測試的嚴(yán)苛性，又能避免因濃度過高導(dǎo)致的假陽性結(jié)果，目前已成為疫苗生產(chǎn)中一次性袋體的“放行必檢項目”。
無菌灌裝驗證測試：模擬實際生產(chǎn)中的藥液灌裝流程，使用一次性袋體進(jìn)行無菌藥液灌裝，灌裝后密封并在規(guī)定條件下儲存。儲存期滿后，對袋內(nèi)藥液進(jìn)行無菌檢查，同時監(jiān)測袋體外觀是否有膨脹、泄漏痕跡。該技術(shù)的創(chuàng)新點(diǎn)在于“全過程模擬設(shè)計”，不僅檢測袋體本身的完整性，還能驗證灌裝過程中袋體密封性能是否受損（如熱封邊因灌裝壓力導(dǎo)致的微裂紋），為生產(chǎn)線的工藝優(yōu)化提供直接數(shù)據(jù)支持，廣泛應(yīng)用于單抗藥物的原液儲存袋驗證。
二、一次性袋體完整性測試的案例應(yīng)用
一次性袋體完整性測試已深度融入生物制劑生產(chǎn)的“儲存-轉(zhuǎn)運(yùn)-灌裝”全流程，在不同品類產(chǎn)品中針對具體風(fēng)險點(diǎn)提供定制化檢測方案，有效解決了生產(chǎn)中的實際痛點(diǎn)。
2.1 單抗藥物生產(chǎn)：守護(hù)高價值原液安全
單抗藥物原液生產(chǎn)成本高昂（每升原液價值可達(dá)數(shù)萬元），且對微生物污染極為敏感，一次性袋體的完整性直接決定原液是否報廢。某生物制藥企業(yè)在單抗原液儲存環(huán)節(jié)，采用“壓力衰減法+氫泄漏測試法”的雙重檢測方案：原液灌裝至200L一次性儲存袋后，先通過壓力衰減法進(jìn)行100%在線檢測（檢測速度30秒/袋），篩選出壓力衰減超標(biāo)的可疑袋體；再對可疑袋體采用氫泄漏測試法進(jìn)行精準(zhǔn)復(fù)檢，定位漏點(diǎn)并分析泄漏原因。該方案實施后，將原液因袋體泄漏導(dǎo)致的報廢率從0.8%降至0.1%以下，每年為企業(yè)減少經(jīng)濟(jì)損失超千萬元。同時，在原液轉(zhuǎn)運(yùn)至制劑車間的過程中，企業(yè)還會對儲存袋進(jìn)行真空衰減法復(fù)測，確保轉(zhuǎn)運(yùn)過程中袋體未因震動、擠壓產(chǎn)生新的漏點(diǎn)，全方位保障原液安全。
2.2 疫苗生產(chǎn)：嚴(yán)控關(guān)鍵工藝污染風(fēng)險
疫苗生產(chǎn)中，一次性袋體常用于病毒培養(yǎng)后的收獲液儲存、半成品配制，若袋體存在漏點(diǎn)，會導(dǎo)致收獲液被微生物污染，進(jìn)而引發(fā)整批次疫苗報廢。北京某疫苗企業(yè)在流感疫苗生產(chǎn)中，針對收獲液儲存袋采用“微生物挑戰(zhàn)測試+無菌灌裝驗證測試”的組合方案：在新批次儲存袋投入使用前，抽取樣品進(jìn)行微生物挑戰(zhàn)測試，驗證袋體的長期密封性能；在實際生產(chǎn)中，對每批灌裝后的儲存袋隨機(jī)抽取5%進(jìn)行無菌灌裝驗證測試，監(jiān)測袋內(nèi)收獲液的微生物指標(biāo)。該方案有效降低了疫苗生產(chǎn)中的污染風(fēng)險，使該企業(yè)流感疫苗的合格率連續(xù)3年保持在99.5%以上，遠(yuǎn)高于行業(yè)平均水平。
2.3 細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)：保障個體化產(chǎn)品質(zhì)量
細(xì)胞治療產(chǎn)品多為“一人一袋”的個體化生產(chǎn)模式，每袋產(chǎn)品直接用于患者治療，袋體完整性若出現(xiàn)問題，不僅導(dǎo)致治療失敗，還可能引發(fā)患者感染。上海某細(xì)胞治療企業(yè)在CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)中，針對凍存袋采用“真空衰減法+外觀 inspection 結(jié)合”的檢測方案：細(xì)胞凍存前，使用真空衰減法檢測凍存袋的密封性（檢測靈敏度0.2μm）；凍存后復(fù)蘇前，通過高清攝像頭對凍存袋進(jìn)行外觀 inspection，檢查是否有凍裂、密封邊破損等情況。同時，該企業(yè)還建立了“每袋產(chǎn)品檢測檔案”，記錄檢測時間、設(shè)備編號、檢測結(jié)果等信息，實現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的全程追溯。該方案實施以來，該企業(yè)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品未發(fā)生一起因袋體完整性問題導(dǎo)致的治療事故，患者治療安全性得到有效保障。
三、一次性袋體完整性測試的未來趨勢
隨著生物制劑技術(shù)的發(fā)展（如基因治療、溶瘤病毒等新型產(chǎn)品涌現(xiàn)），一次性袋體的應(yīng)用場景不斷拓展，完整性測試技術(shù)也將向“更高靈敏度、更智能化、更綠色化”方向演進(jìn)，進(jìn)一步筑牢生物制劑生產(chǎn)的安全防線。
3.1 靈敏度持續(xù)提升：適配新型制劑需求
基因治療產(chǎn)品（如AAV病毒載體）對微生物污染的耐受度極低，即使是0.05μm級的微小漏點(diǎn)也可能導(dǎo)致載體污染，這要求完整性測試技術(shù)向更高靈敏度突破。目前，科研人員正研發(fā)“量子點(diǎn)示蹤檢測技術(shù)”——將具有熒光特性的量子點(diǎn)（粒徑2-5nm）混入檢測氣體中，通過超高分辨率熒光顯微鏡捕捉量子點(diǎn)的泄漏軌跡，檢測靈敏度可提升至0.01μm級，預(yù)計未來3-5年內(nèi)將應(yīng)用于基因治療產(chǎn)品的一次性袋體檢測。
3.2 智能化與數(shù)字化融合：實現(xiàn)全流程追溯
未來，完整性測試設(shè)備將與工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)深度融合，通過內(nèi)置物聯(lián)網(wǎng)模塊實時上傳檢測數(shù)據(jù)至云端平臺。平臺可對數(shù)據(jù)進(jìn)行實時分析，自動識別異常數(shù)據(jù)（如某批次袋體壓力衰減值突然升高），并推送預(yù)警信息至生產(chǎn)管理人員，實現(xiàn)風(fēng)險的及時干預(yù)。同時，結(jié)合區(qū)塊鏈技術(shù)，檢測數(shù)據(jù)將形成不可篡改的“數(shù)字證書”，與產(chǎn)品的生產(chǎn)、運(yùn)輸、使用等環(huán)節(jié)的數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)從“袋體生產(chǎn)”到“患者使用”的全流程質(zhì)量追溯，進(jìn)一步提升產(chǎn)品質(zhì)量的可控性。
3.3 綠色化檢測：降低環(huán)境影響
當(dāng)前，部分測試技術(shù)（如氫泄漏測試法）需使用特定混合氣體，氣體排放可能對環(huán)境造成一定影響。未來，研發(fā)方向?qū)⒕劢褂凇盁o氣體消耗型檢測技術(shù)”，如基于太赫茲光譜的檢測技術(shù)——通過太赫茲波穿透袋體時的頻譜變化分析袋體是否存在漏點(diǎn)，無需使用任何氣體或化學(xué)試劑，且檢測過程無廢棄物產(chǎn)生，符合醫(yī)藥行業(yè)的綠色生產(chǎn)理念。目前，該技術(shù)已在實驗室階段取得突破，預(yù)計將在未來5年內(nèi)實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用。
四、總結(jié)
一次性袋體完整性測試已從“生產(chǎn)輔助環(huán)節(jié)”升級為生物制劑質(zhì)量控制的“核心關(guān)鍵環(huán)節(jié)”，其技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用實踐直接關(guān)系到生物制劑的安全性、有效性與經(jīng)濟(jì)性。無論是當(dāng)前主流的壓力衰減法、真空衰減法，還是未來的量子點(diǎn)示蹤檢測技術(shù)，其核心目標(biāo)始終是“零漏點(diǎn)”保障。隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新，一次性袋體完整性測試將更好地適配新型生物制劑的生產(chǎn)需求，為生物制藥行業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展提供堅實的技術(shù)支撐，最終守護(hù)患者用藥安全。
參考資料：
[1] Zhang L, Wang Y, Li J, et al. Development and Validation of a Vacuum Decay Method for Integrity Testing of Single-Use Bioprocess Bags. J Pharm Innov. 2024Jun;19(2):189-201. doi: 10.1007/s12247-024-09567-x.
[2] Smith A, Jones C, Brown D, et al. Hydrogen Leak Detection: A High-Sensitivity Method for Integrity Testing of Single-Use Bioreactor Bags. Bioprocess Int. 2024 Mar;22(3):45-52.
[3] European Medicines Agency (EMA). Guideline on the Use of Single-Use Systems in the Manufacture of Biological Medicinal Products for Human Use. 2023. EMA/CHMP/BWP/448364/2022.
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號-57
